Пищеварительная система. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТА ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ПЕРВИЧНЫХ НХЛ.

О. А. Малихова

ГУ Российский онкологический научный центр (РОНЦ) им. Н.Н. Блохина РАМН.

Проблема своевременной диагностики лимфом желудка до настоящего времени остается одной из наиболее актуальных в современной онкологии. Поражение органов желудочно-кишечного тракта при лимфомах является одним из наиболее часто встречающихся экстранодальных вариантов. Среди всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта лимфомы составляются от 1 до 10%. С наибольшей частотой поражается желудок (50-75%).
Постоянное техническое совершенствование эндоскопической аппаратуры позволяет надеться, что существенный вклад в разрешение данной проблемы может внести внедрение в повседневную практику новых уточняющих методик прижизненной окраски, эндоскопической резекции слизистой оболочки, эндоскопии с увеличением, эндосонографического исследования желудка.
При эндоскопическом исследовании с применением современных методик остаются значительными трудности в диагностике и дифференциации лимфом желудка, обусловленные как, значительным полиморфизмом макроскопических проявлений опухоли в желудке, так и редкостью подобных пациентов в общелечебной сети. Изучение макроскопических форм поражения органов пищеварительного тракта при лимфомах имеет большое значение, так как данные визуального проявления заболевания положены в основу его эндоскопической диагностики, а так же для последующего выявления достоверных дифференциально-диагностических критериев, позволяющих установить правильный диагноз.
Начало опыта диагностики лимфом в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН датируется 1965 годом, когда было основано отделение гематологии Центра и составляет 40 лет. С 1976 года, благодаря открытию отделения эндоскопии, стала возможной эндоскопическая диагностика данной патологии.
Среди всех пациентов РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с лимфопролиферативным поражением при эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта был обнаружен 501 случай лимфом желудка.
На основании многолетнего опыта нами разработана эндоскопическая классификация, систематизирующая все многообразие визуальных макроскопических проявлений лимфом желудка.

Эндоскопическая классификация лимфом желудка

1. Экзофитная
   • бляшковидная
   • полиповидная
   • узловая
2. Инфильтративная
   • плоско-инфильтративная
   • бугристо-нфильтративная
   • гигантоскладочная
3. Инфильтративно-язвенная
4. Гастритоподобная
5. Язвенная
6. Смешанная

Далее на слайдах представлены наиболее распространенные формы лимфом желудка

Эндоскопическая семиотика лимфом желудка.
Бляшковидная форма лимфомы желудка характеризуется одиночными или множественными уплощенными подслизистыми опухолевыми образованиями с углублением на верхушке. По мере развития опухоли возможен «разрыв» слизистой над опухолевым образованием. Основание опухоли широкое от 1.5 до 3.0 см в диаметре, эластичной или мягко-эластичной консистенции.
Рис №1 Бляшковидная форма лимфомы желудка

Полиповидная форма лимфомы желудка, имеет вид округлой, сферической или конусообразной опухоли, характеризуется наличием одиночных или множественные полиповидных образований на широком основании с разрыхленной слизистой белесовато-красного цвета, углублением на верхушке и специфическим сосудистым рисунком. Нарушение слизистой проявляется так же в виде поверхностных эрозий и язв.
Рис №2 Полиповидная форма лимфомы желудка

Узловая форма лимфомы желудка
Может выглядеть как массивные бугристые экзофитные образования больших размеров, неопределенной формы, а также как уплощенные или полушаровидные узловые образования с подслизистым ростом или лишенные покрывающей слизистой оболочки.
Рис №3 Узловая форма лимфомы желудка.

Инфильтративно-язвенная форма лимфомы желудка
картина диффузной инфильтрации, неравномерно утолщенных инфильтрированных складок дополняется наличием язвенных дефектов неправильной формы, различной глубины покрытых фибринозным налетом. Размеры их и количество может быть весьма вариабельным.
рис № 4 Инфильтративно-язвенная форма лимфомы желудка

Гастритоподобная формы лимфомы При сохраненной эластичности стенок желудка отмечается пастозность, разрыхленность и очаговая гиперемия слизистой оболочки желудка, чередующаяся с множественными точечными острыми геморрагическими эрозиями, так же имеется повышенная контактная кровоточивость слизистой.
Рис №5 Гастритоподобная формы лимфомы желудка

Смешанная форма лимфомы желудка характеризуется сочетанием различных макроскопических вариантов в виде участков плоской инфильтрации, бляшек, узлов, язвенных дефектов, При этом различные макроскопические проявления лимфомы могут чередоваться друг с другом, занимая значительную часть желудка, либо располагаться изолированно в различных отделах.
Рис № 6 Смешанная форма лимфомы желудка.

Дифференциальная диагностика лимфом желудка.

Многообразие визуальных проявлений различных форм лимфомы в желудке приводит к необходимости проводить дифференциальную диагностику с широким спектром опухолевых и неопухолевых заболеваний, таких как рак, неэпителиальные опухоли желудка, болезнь Менетрие и др. Наибольшие трудности возникают при дифференциации рака желудка и лимфомы, которая возникает и развивается, преимущественно в подслизистом слое органов желудочно-кишечного тракта. Принципиальная возможность дифференциальной диагностики обусловлена, в первую очередь, различиями опухолевого роста лимфомы и рака. Лимфомы довольно долго сохраняют тенденцию к диффузному инфильтративному росту по подслизистому слою в пределах пораженного органа, что проявляется утолщенными, расширенными, прерывистыми, гиперемированными, отечными и разрыхленными складками. Поскольку поражение собственно мышечного слоя стенки желудка при лимфоме происходит на сравнительно поздних стадиях опухолевого роста, то перистальтика и эластичность стенок сохраняется в течении длительного времени, чему также способствует мягко-эластичная консистенция опухоли. Сохранение функциональной способности стенок органа на фоне их выраженного и обширного поражения - важный дифференциальный эндоскопический признак, отличающий лимфому и рак желудка. В отличие от лимфомы рак желудка, отличаясь уже на ранних этапах своего развития склонностью к инвазивному росту, довольно быстро поражает мышечный слой, что ведет к прекращению перистальтики и ригидности стенок в зоне опухолевого поражения. При эндоскопическом исследовании в этих случаях определяется сглаженность или полное отсутствие складок. При сохранении отдельных складок определяется их ригидность и малоподвижность. Учет визуально определяемых различий в характеристики рака и лимфомы имеет большую диагностическую значимость. Другим дифференциально-диагностическим признаком служит мультицентричность процесса, когда пораженные участки чередуются с участками неизмененной слизистой, а также возможно сочетание различных макроскопических форм лимфомы, что также способствует правильной постанове диагноза.

Лимфому желудка зачастую необходимо дифференцировать с такими воспалительными состояниями как гипертрофический гастрит, смешанный гастрит, болезнь Менетрие, так как визуальные эндоскопические проявления идентичны. В данной ситуации существенную помощь в установлении правильного диагноза может оказать эндоскопическое ультразвуковое исследование стенки желудка, которое при наличии болезни Менетрие показывает сохранность пятислойной структуры стенки желудка, в то время как специфическая опухолевая инфильтрация при лимфоме визуализируется как однородное гипоэхогенное образование, исходящее из подслизистого слоя стенки и распространяющееся вплоть до адвентиции, дифференцировка слоев при этом нарушена.
В ряде случаев узловая форма лимфомы может выглядеть как лейомиома желудка. Определяется типичное для лейомиомы поражение стенки желудка в виде песочных часов с эндогастральными интрамуральным компонентами. При использовании эндоскопического ультразвукового сканирования стенки желудка лейомиома визуализируется как гипоэхогенное образование, зачастую исходящее из мышечного слоя, реже из мышечной пластинки слизистой оболочки, овальной формы с четкими ровными контурами. Поражение региональных лимфатических узлов при данной патологии не определяется. Дифференциально-диагностическими критериями в данной ситуации могут служить также мультицентричность поражения, и сочетание узловой формы с другими макроскопическими типами лимфомы.

Сложности морфологической диагностики
Из-за выраженного полиморфизма визуальной картины лимфомы, зачастую принимающуюся за таковую при раке или других неопухолевых заболеваниях желудка, а так же, что немаловажно подслизистой опухолевой инфильтрации стенок желудка, нередко приводит к отрицательным результатам морфологического исследования материала, полученного при многократных попытках, методом щипцовой биопсии.
Результаты нашей работы подтверждают известное положение, согласно которому, верификацию диагноза лимфопролиферативного поражения, по данным морфологического исследования материала, взятого в процессе эндоскопического исследования, методом щипцовой биопсии, удается достичь реже (65%-75%), чем при раке. В связи с этим большое значение должно придаваться методам забора биопсийного материала, которые повышают результаты морфологической верификации лимфом желудка до 100%. Хочется подчеркнуть всю важность и необходимость множественность забора материала различными методиками. К наиболее результативным методам следует отнести ступенчатую биопсию, эндоскопическую резекцию слизистой желудка.
Эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка является самой современной, наиболее эффективной, безопасной и информативной методикой диагностики лимфопролиферативного поражения, так как позволяет удалить участок опухолевой ткани с подслизистым слоем, что обеспечивает достоверную морфологическую диагностику полученного фрагмента ткани, облегчает проведение дифференциальной диагностики между лимфомой, раком и другими неопухолевыми поражениями желудка.
С учетом полиморфизма эндоскопической картины лимфом желудка, в случаях затруднений постановки диагноза лимфомы, дифференциации его с другими заболеваниями в настоящее время необходимо в повседневной практике более широко использовать уточняющие методы эндоскопической диагностики, такие как
1. Хромогастроскопия
При лимфомах желудка метод прижизненной окраски слизистой оболочки помогает определить четкие границы опухоли, а в сочетании с увеличительной эндоскопией нарушение типичной структуры слизистой. При лимфопролиферативном поражении желудка, слизистая оболочка длительное время остается неизмененной и поэтому целесообразно применять только контрастные красители, такие как раствор индигокармина, в концентрации (0.1-0.4%), который подчеркивает границы желудочных полей, и тем самым, выявляя неправильность архитектоники слизистой оболочки при ее инфильтрации.
2. Увеличительная эндоскопия
Метод увеличительной эндоскопии позволяет визуализировать слизистую оболочку желудка, увеличенную в 115 раз.
Увеличительная эндоскопия при лимфопролиферативном процессе в желудке визуализирует расширение границ желудочных полей, инфильтрированные участки слизистой оболочки, выступающие над уровнем неизмененной слизистой желудка(рис 7). Даже при наличии язвенных дефектов архитектоника слизистой оболочки остается интактной и прослеживается вплоть до краев и соответствует тем типам ямок, которые встречаются в разных отделах желудка. Так же увеличительная эндоскопия визуализирует специфический характер сосудистого рисунка при лимфопролиферативном процессе.
Рис №7 Увеличительная эндоскопия. Лимфома желудка.

3. Эндосонографическое исследование желудка

Эндосонография желудка, позволяет своевременно установить диагноз лимфомы, проводить дифференциальную диагностику между воспалительными и опухолевыми изменениями, оценивать глубину инвазии, протяженности и границы опухолевого поражения, и что очень важно состояние парагастральных лимфатических узлов. Таким образом, эндоскопическое ультразвуковое исследовании желудка при диагностике лимфом позволяет проводить Т- и N- стадирование опухолевого процесса.
Лимфома желудка при эндосонографическом исследовании отображается в виде гипоэхогенного образования, исходящего из подслизистого слоя. При этом определяется нарушение дифференцировки слоев стенки желудка, утолщение подслизистого слоя. Этот факт подтверждает, что опухолевая инфильтрация при лимфопролиферативном заболевании желудка, преимущественно, распространяется по подслизистому слою. Метастатически пораженные парагастральные лимфатические узлы имеют следующие эндосонографические характеристики: овальную форму, четкие ровные контуры, гипоэхогенную структуру, увеличенные размеры (более 8 мм в диаметре).
Рис №8 Эндосонография. Лимфома желудка с поражением всех слоев стенки и увеличенные парагастральные лимфатические узлы.

Методом выбора лечения лимфом желудка является полихимиотерапия, предусматривающая использование различных схем. Одним из методов контроля за эффективностью проведенной лекарственной терапии является эндоскопический. Наибольшие трудности возникают на этапе, когда врач - эндоскопист не видит явных проявлений опухоли, а остающиеся изменения могут трактоваться как остаточные проявления специфического поражения, так и воспалительный процесс. В этих случаях, как показывает наш опыт, и морфологическая трактовка биопсийного материала может вызывать значительные затруднения. Поэтому изучение макроскопических признаков, позволяющих проводить дифференциальную диагностику, с точки зрения полноты лечебного эффекта, является одним из наиболее важных аспектов эндоскопической оценки эффективности лечения лимфом желудка
На основании многолетнего изучения этой проблемы нами установлена наиболее типичная последовательность признаков регрессии лимфом желудка в процессе лечения:

1. Уменьшение массы опухолевого компонента, включая специфическую инфильтрацию;
2. Заживление язвенных дефектов
3. Восстановление калибра и общего рисунка складок слизистой оболочки
4. Исчезновение деформации стенок желудка, восстановление его просвета
5. Восстановление эластичности стенок желудка и их перистальтики
6. Исчезновение гиперемии, отечности, рыхлости, шероховатости слизистой оболочки
7. Исчезновение повышенной ранимости и кровоточивости слизистой оболочки

Несомненно, для получения наиболее точной и объективной картины в процессе лечения необходимо использовать все имеющиеся в арсенале врача-эндоскописта современные методики исследования, включающие в первую очередь эндоскопическое ультразвуковое исследование и метод эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка.
С помощью эндоскопического ультразвукового исследования можно точно оценить глубину инвазии опухоли и границы поражения, а так же провести дифференциальную диагностику на тех участках, изменения в которых не могут трактоваться однозначно по визуальным признакам .
При этом в случае эффективности лечения определяется уменьшение опухоли в размере, восстановление слоистости стенки желудка, уменьшение или исчезновение метастатически измененных парагастральных лимфатических узлов.
Динамика эндоскопической картины в процессе химиотерапии при различных формах лимфомы желудка имеет свои особенности, знание которых позволяет избежать ошибочных трактовок с точки зрения эффективности лечения .
Рис № 9. Узловая форма лимфомы желудка до и после лекарственной терапии.

Так, при язвенной форме лимфомы на определенном этапе лечения размеры язвы могут оставаться неизменными или даже увеличиваться, что может привести к ошибочному заключению о неэффективности применяемой схемы лекарственной терапии. Однако анализ эндоскопической картины показывает изменение характера язвенного дефекта, который становится типичным для доброкачественной пептической язвы, что подтверждалось в наших наблюдениях результатами морфологического и иммунофенотипического исследований, а также дальнейшей динамикой заживления язвы с образованием типичного послеязвенного рубца (т.н. феномен доброкачественной трансформации опухолевой язвы).
При множественных язвах эффективная полихимиотерапия приводит к образованию множественных звездчатых рубцов. В этих случаях оценить наличие или отсутствие остаточных проявлений лимфомы по визуальным критериям бывает затруднительно. Наиболее информативным методом в этой ситуации остается множественная биопсия в процессе динамического наблюдения.
Еще раз следует отметить, что основным условием успешного лечения больных с лимфомами желудка является правильная и своевременная диагностика опухолевого процесса.
Таким образом, необходимо расширять использование таких уточняющих методов эндоскопической диагностики как хромогастроскопия, эндоскопия с увеличением и эндосонография, эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка в диагностических целях и выполнять с их помощью оценку эффективности проводимой терапии.