Продолжение.

Предпросмотр	Вложение	Размер
	1.ge_.slayd42.jpg	55.93 кб
	2.ge_.slayd43.jpg	57.49 кб

Продолжение.

Предпросмотр	Вложение	Размер
	1.km_.slayd71.jpg	33.08 кб
	1.bb_.slayd118.jpg	48.84 кб
	2.bb_.slayd119.jpg	35.34 кб

Фрагмент маммограммы

Предпросмотр	Вложение	Размер
	1.f.m.slayd191.jpg	45.15 кб

Продолжение.

Предпросмотр	Вложение	Размер
	111.getero.slayd225.jpg	51.89 кб

Гетеротопическая оссификация (взгляд на проблему)

Корж А.А., Дедух Н.В. Институт патологии позвоночника и суставов им. проф. М.И. Ситенко АМН Украины, Харьков

Гетеротопическая оссификация относится к нарушениям, которые гистологически и рентгенологически характеризуются формированием кости (остеоиндукция) в мягких тканях, в норме не имеющих остеогенных свойств. Внескелетная оссификация не может быть отнесена к физиологической и представляет собой патологический процесс [1, 2, 6].

Морфология гетеротопических оссификатов

Гетеротопическое костеобразование привлекает. внимание как клиницистов, так и исследователей. По мнению А.В. Русакова [7], основным условием для возникновения гетеротопической кости является формирование в тканях очага обызвествления. Возле такого очага образуется грануляционная ткань, включающая остеокласты, фибробласты и остеобласты. А.В. Русаков [7] отмечал, что мезенхима содержит клетки, способные к костно-хрящевому образованию. На основе клинико-экспериментальных разработок детальное описание структуры гетеротопических оссификатов было представлено А.А. Коржом [1,2]. Различные формы гетеротопических оссификатов описаны с учетом той материнской ткани, в которой образуется новая кость: оссификация мышцы, сухожилия, связки или суставной капсулы. Прослежено, что обширные оссификаты развиваются в участках формирования гематомы. Во внекостных оссификатах в зависимости от срока развития обнаруживают незрелую волокнистую кость, пластинчатую кость, имеющую характерную остеонную структуру, хондроид.

Наиболее ранние гистологические наблюдения структуры формирующихся оссификатов описаны на 20-й день после травматического повреждения [1,2]. В оссификате обнаруживалась грануляционная ткань, перемежающаяся с остеоидом и молодыми костными трабекулами. Обызвествления костной ткани не отмечено. Это наблюдение свидетельствует о том, что костеобразование может рассматриваться как результат активизации остеогенных потенций клеток грануляционной ткани.

Зачастую на более поздние сроки (2-3 мес.) среди зрелых костных трабекул можно обнаружить очаги хондроида. Отсутствие между ними четких границ свидетельствует о сходных механизмах метаплазии. Наряду с участками остеогенеза, обнаруживаются деструктивные костные трабекулы. Имеют место их атрофия и лизис, остеокластическая резорбция. По поверхности оссификата могут формироваться капсула или очаги склероза, в то время как внутри оссификат представлен губчатой костной тканью. Обычно в длительно существующих оссификатах межтрабекулярные пространства выполнены в основном жировой или ретикулофиброзной тканью, содержащей единичные кровеносные сосуды и клетки.

Экспериментальные исследования на животных по моделированию формирования посттравматических оссификатов, углубленный морфологический анализ материала позволили выделить шесть стадий их развития [2]:

1. Стадия катаболизма поврежденных тканей.
2. Стадия накопления пула клеток за счет пролиферации соединительнотканных клеток, а также заноса плюрипотентных клеток стволовых пространств; формирование соединительной ткани.
3. Стадия образования остеоида.
4. Стадия минерализации остеоида и образование губчатой костной ткани.
5. Стадия перестройки и созревания новообразованной кости.

6. Стадия относительной стабильности (зрелости) оссификата.

Рентгенологическая диагностика

Рентгеновские методы исследования позволяют определить локализацию, величину, форму, структуру, зрелость и взаимоотношения очагов внескелетного гетеротопического образования с прилежащими тканями.

При травмах, сопровождающихся формированием выраженной гематомы, признаки оссификации появляются на 20-30 день, иногда позже. На рентгенограмме определяется едва заметная облачковидная тень оссификата в виде одиночного островка или нескольких неясно очерченных бесформенных, бесструктурных пятен. С течением времени тень становится более плотной, островки, сливаясь, формируют бесструктурные, но очерченные контуры оссификата. К 6-8 неделе после травмы оссификат имеет структурный рисунок костной ткани. Участки обызвествления характеризуются тем, что костная ткань в них формируется медленно, постепенно, в течение нескольких месяцев и лет. Течение и интенсивность процессов перестройки оссификата зависят от величины оссификата, его участия в передаче силовых напряжений и нагрузок при функции конечности, его взаимоотношений с близлежащей костью. Характерным для всех видов травматических оссификатов является формирование на их поверхности склеротической зоны-тонкого слоя более плотной кости. Формирование этой зоны свидетельствует, что оссификат «созрел». «Созревание» оссификата обычно заканчивается не раньше 3-6 месяцев после травмы. Рентгенологически проявляется четкая костная структура, склеротические зоны утолщаются по поверхности. Может иметь место сращение оссификата с костью. Вблизи основного участка гетеротопического остеогенеза могут наблюдаться добавочные островки, рентгенологически аналогичные структуре основного участка оссификации. Итак, травматический оссификат приобретает постепенно все основные признаки скелетной кости. По поверхности оссификата формируется кортикальный слой, в центре оссификата - губчатая костная ткань.

Оссифицирующаяся гематома

Отличительным признаком оссифицирующейся гематомы является округлая или овальная форма, относительно равномерное окостенение. Организующаяся гематома не всегда окостеневает полностью, может иметь место лишь ее частичное окостенение.

Оссификация мышц

Размеры и форма окостенений в мышцах бывают различные, обычно оссификат имеет неправильную ветвистую форму, иногда состоит из нескольких частей, соединяющихся тонкими перемычками. Оссификаты, возникающие в мышцах после массивного ушиба, на рентгенограммах обычно имеют вид перистых напластований на кость. Из-за многочисленных просветлений в их толще они напоминают кружевную ткань. Подобные формы оссификатов могут быть ошибочно приняты за остеосаркому.

Оссификация сухожилий, связок и суставной капсулы

В сухожилиях оссификаты в основном располагаются в зоне сосредоточенного действия сил мышечного натяжения. Формирующиеся костные трабекулы располагаются по направлению действия сил мышечного натяжения.

Характерно, по рентгенологической картине, окостенение тканей суставной капсулы, которое имеет место при застарелых вывихах крупных суставов. Окостенению подвергается та часть капсулы и перикапсулярных тканей, которая испытывает давление вывихнутого суставного конца кости. Рентгенологически определяется узкая тень, охватывающая в виде дуги вывихнутый суставной конец.

Наиболее трудны в диагностике гетеротопические оссификаты, развитие которых происходит через стадию предварительного обызвествления. Они не отличаются определенной стадийностью и характерными рентгенологическими особенностями.

Факторы риска

На сегодняшний день не существует единой теории, объясняющей причину возникновения гетеротопических оссификатов.

Еще в 1959 году К.Д. Логачев [5] отмечал, что гетеротопическое окостенение мягких тканей может иметь место при различных органических повреждениях нервной системы: травмах спинного мозга, сирингомиелии, энцефалитах, миелитах и миеломах, повреждениях и заболеваниях периферических нервов и др. Эти наблюдения послужили основой предположения, что в генезе посттравматических оссификатов ведущую роль может играть то или иное нарушение нервной системы. Так, случаи миелопатии сопровождались оссификацией желтой связки [9. 19]. Развитие оссификатов зафиксировано при травмах головного мозга [17].

Формирование гетеротопических оссификатов может быть связано с мышечно-скелетной травмой, оперативным вмешательством (артропластика сустава, замещение межпозвонковых дисков искусственными и др.) [20, 25. 28]. Гетеротопическая оссификация может возникнуть спонтанно и в таких случаях ее относят к идиопатической [11,17].

Возможные механизмы развития внескелетного остеогенеза

Основным механизмом развития внескелетного остеогенеза является остеоиндукция.

Остеоиндукция - это модуляция экспрессии генов неспецифических соединительнотканных клеток-предшественников и их направленная дифференциация в остеопрогениторные. В качестве фактора, индуцирующего остеогенез, выступают костные морфогенетические белки (КМБ), такие как КМБ-2, КМБ-3, КМБ-4, КМБ-6. Они способствуют дифференцировке мезенхимальных клеток в остеобласты и стимулируют пролиферацию клеток. Важную роль играет рекомбинантный костный морфогенетический белок-2 ( rh КМБ-2). Доказано, что через 21 день после инъекции в неостеогенные ткани (в мышцу, возле мышцы, подкожно и в жировую ткань) этого белка в низкой концентрации (5 мкг) крысам линии Вистар имело место формирование во всех областях гетеротопических оссификатов [23]. Этот факт был подтвержден рентгенологическими, гистологическими и биохимическими методами исследований. Установлено, что в сформированных гетеротопических оссификатах активность щелочной фосфатазы и содержание кальция были значительно выше, чем у животных контрольной группы.

В экспериментах на мышах доказано, что костный морфогенетический белок-4 (КМБ-4) в условиях in vivo и in situ может индуцировать в скелетной мышце эктопическое формирование кости [16]. Аналогичные качества зафиксированы и для костного морфогенетического белка 3 b (КМБ-3 b ) [15].

Исследовали функцию костного морфогенетического белка-2 (ВМР-2) в оссификации связок позвоночника. С этой целью суммарная РНК была выделена из культивированных клеток связок позвоночника у пациента с гетеротопической оссификацией и проведен анализ информационной РН К, ответственной за синтез ВМР-2. Экзогенный ВМР-2 увеличивал активность щелочной фосфатазы в клетках связок позвоночника у пациентов с гетеротопической оссификацией [29]. Авторы сделали вывод, что ген ВМР-2 экспрессируется в клетках связок больных с гетеротопической оссификацией. а экзогенный ВМР-2 стимулирует остеогенную дифференцировку сухожильных клеток. Авторами сделан вывод, что экспрессия гена ВМР-2 может служить показателем развития гетеротопического остеогенеза в тканях связок.

Кроме того, выявлено, что ВМР-2 может способствовать гетеротопической оссификации в дегенеративно измененных скелетных мышцах [14].

В гетеротопических оссификатах желтой связки обнаружены присутствие морфогенетического белка хрящевого происхождения ( CDMP -1) и экспрессия его гена [21]. Этот белок и информационная РНК, программирующая его биосинтез, были локализованы только в веретенообразных клетках и в хондроцитах желтой связки в области оссификации. Они не определялись в клетках неоссифицированных участков.

Имеется наблюдение, в котором показано, что в гетеротопических оссификатах связок позвоночника имеет место увеличение простагландин-12-синтетазы, индуцируемой механическими напряжениями [22]. В этих оссификатах увеличивается на 240% биосинтез информационной РНК, концентрация дибутурил-цАМФ и на 200% щелочной фосфатазы как маркера остеогенной дифференцировки, в то время как в клетках, прилежащих к оссификатам, их повышения не зафиксировано. На основе представленных данных можно предположить, что остеогенная дифференцировка клеток связок зависит от системы простагландин-12/цАМФ.

В последние годы обнаружен ген hcs 24, идентифицированный к соединительнотканному ростовому фактору ( CTGF ). В культуре клеток, полученных из гетеротопических оссификатов передней длинной связки позвоночника человека и инкубированных в присутствии рекомбинантного человеческого CTGF / hcs 24, было выявлено, что он играет не только важную роль в оссификации передней длинной связки, но и индуцирует остеогенез в клетках, расположенных вне области оссификата [30].

В культуре клеток были изучены остеогенные свойства клеток передней длинной связки позвоночника с областью гетеротопической оссификации и у больных со спондилолизом [12]. Установлено, что под действием витамина D , в клетках оссифицированной связки имел место биосинтез остеокальцина. У больных со спондилолизом клетки эту способность не приобретали. Эти данные свидетельствуют о том, что в условиях гетеротопической оссификации клетки связок приобретают остеобластический фенотип.

Экспериментальные исследования на мышах, у которых индуцирован дефицит бигликана и фибромодулина - малых богатых лейцином протеогликанов. ответственных за регуляцию формирования матрикса, продемонстрировали формирование гетеротопических оссификатов в сухожилиях [8].

В последние годы в свете представлений о регенеративной медицине необходимо учитывать роль стволовых полипотентных клеток, которые могут дифференцироваться в различных направлениях и заполняют стволовые пространства органов и тканей [3, 4]. В костном мозге имеются полипотентные стромальные клетки, занос которых, в условиях травматического повреждения или оперативного вмешательства, может явиться условием для формирования гетеротопических оссификатов. Одним из условий формирования оссификата является экспрессия гена остеогенного транскрипционного фактора Runx 2/ Cbfa -1 [13]. В культуре тканей были проверены два теоретических предположения: первое - могут ли клетки из кости или мышцы и фасций (два клеточных типа) способствовать формированию оссификатов [10]. Второе: выявить роль стромальных клеток, индуцированных травматическим повреждением или во время операции (одна клетка + фактор), в возникновении оссификата. Авторами доказана правомочность существования двух теорий.