ФАКОМАТОЗЫ - группа наследственных заболеваний, относящихся к эктодермомезодермальным дисплазиям и проявляющихся поражением кожи, нервной системы, глаз и внутренних органов. Почти половина случаев факоматозов имеет спорадический характер. Обязательным симптомом этой группы заболеваний является наличие пигментных пятен на коже или сетчатке глаза. Характерна склонность к образованию опухолей сосудистого генеза, нередко множественных. Факоматозы имеют прогрессирующее течение, что отличает их от пороков развития. Профилактика факоматозов основывается на медико-генетическом консультировании.
Нейрофиброматоз Реклингхаузена - аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся наличием множественных опухолей, расположенных в коже, по ходу периферических нервов или в ЦНС, пигментацией кожи, кожными невусами и костными аномалиями. Выделяют две формы заболевания: классическую, или периферическую (нейрофиброматоз 1), с патологическим геном на 17-й хромосоме и центральную (нейрофиброматоз 2) с патологическим геном на 22-й хромосоме. Частота заболеваемости нейрофиброматозом 1 составляет 20-25 случаев на 100 ООО населения, нейрофиброматоз 2 встречается значительно реже.
Симптомы нейрофиброматоза 1 могут наблюдаться уже при рождении, однако они наиболее выражены в пубертатном возрасте и после него. Типичны многочисленные опухоли небольшого размера (диаметром 1-2 см), располагающиеся в коже и подкожно на всем теле, и безболезненные нейрофибромы по ходу периферических нервов. Характерны пигментные пятна цвета «кофе с молоком» на коже туловища и шеи, реже на лице и конечностях. В 94% случаев нейрофиброматоза 1 на радужке обнаруживается небольшое белесоватое пятно (гемартома). Довольно часто встречаются костные аномалии: сколиоз, спондилолистез, незаращение дужек позвонков и др.
Нейрофиброматоз 2 проявляется клиникой опухоли головного или спинного мозга. Его единственным проявлением может быть двусторонняя невринома слуховых нервов.
Диагноз нейрофиброматоза 1 основывается на кожных симптомах и наличии периферических нейрофибром, а для установления нейрофиброза 2 требуется проведение исследований методом нейровизуализации, выявляющей опухоли ЦНС.
Лечение. Течение нейрофиброматоза 1 доброкачественное, дефекты кожи и периферические опухоли могут быть удалены с косметической целью. Опухоли головного и спинного мозга при нейрофиброматозе 2 подлежат хирургическому удалению.
Прогноз зависит от размеров опухоли и ее локализации.
Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) - аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся судорожными припадками, слабоумием и поражением кожи. Частота заболевания 0,3-2 случая на 100 000 населения.
Симптоматика. Первым проявлением болезни чаще являются эпилептические припадки, которые обычно наблюдаются уже в первые два года жизни. В раннем детском возрасте появляются множественные узелки желто-розового или коричнево-красного цвета на коже лица и носа, наиболее ярко они выражены в пубертатном периоде. В 90% случаев на коже обнаруживаются пятна депигментации, а у части больных - гиперпигментации цвета «кофе с молоком». Отставание в умственном развитии начинается рано и постепенно прогрессирует. Заболеванию свойственна тенденция к развитию опухолей мозга и внутренних органов.
Диагноз основывается на клинической картине и обнаружении при нейровизуализации кальцификатов в перивентрикулярной области.
Лечение симптоматическое, используются противоэпилептические препараты.
Прогноз неблагоприятный.
Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи - Бар) - аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся прогрессирующей мозжечковой атаксией, симметричными телеангиэктазиями на конъюнктивах и коже, повышенной склонностью к инфекционным заболеваниям. Частота заболевания 1-4 случая на 100 000 населения.
Симптоматика. Атаксия обнаруживается уже при первых попытках ребенка ходить самостоятельно (реже в возрасте 3-6 лет) и носит прогрессирующий характер, инвалидизируя больного. Телеангиэктазии обычно появляются позже, в возрасте 3-6 лет. Вначале они заметны только на конъюнктиве глаз в виде сосудистых «паучков», затем появляются на коже лица, шеи, локтевых сгибах, подколенной ямке. Нередко отмечаются незначительное отставание в росте, задержка умственного развития, раннее поседение волос, себорейный дерматит. У больных часто развиваются инфекционные заболевания (пневмонии, бронхоэктазы) и новообразования (лимфома, лимфосаркома и пр.), которые могут привести к летальному исходу.
Диагноз основывается на клинической картине.
Лечение инфекционных заболеваний антибиотиками, удаление опухолей продлевают жизнь больного до 30-40 лет.
Энцефалотригеминальный ангиоматоз (синдром Стерджа - Вебера) - аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся врожденным ангиоматозом нервной системы и проявляющееся сосудистыми пятнами (невусами) на лице по ходу тройничного нерва, эпилептическими припадками, задержкой умственного развития. Чаще встречаются спорадические случаи заболевания.
Симптоматика. Сосудистые пятна носят врожденный характер, они красного или красно-вишневого цвета, бледнеют при надавливании, обычно располагаются на одной стороне лица. Эпилептические припадки появляются на 1-2-м годах жизни. Судороги наблюдаются в конечностях, контралатеральных пятнам на лице, после них могут возникать преходящие, а в дальнейшем и стойкие гемипарезы. Характерны также глаукома, аномалии ушных раковин, костей лица, врожденные пороки сердца. С течением времени обычно нарастает умственная отсталость, часто возникают гемианопсйя, гидроцефалия.
Диагноз основывается на клинической картине, при нейровизуализации выявляется атрофия вещества мозга, расширение желудочков и субарахноидального пространства мозга, обызвествления в теменно-затылочных отделах.
Лечение включает противоэпилептические средства, пластические операции с косметической целью. Умственное развитие ребенка во многом зависит от течения эпилепсии, эффективности противоэпилептической терапии.
Системный цереброретиновисцеральный ангиоматоз (болезнь Гиппель - Линдау) - аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся аномалией развития кровеносных капилляров и проявляющееся ангиоретикуломатозом мозжечка (реже других отделов головного или спинного мозга), аномалиями и опухолями внутренних органов в сочетании с ангиоматозом сетчатки.
Симптоматика. Проявлением заболевания (обычно в возрасте 18-50 лет) являются поражения мозжечка или сетчатки. При поражении мозжечка наблюдаются головная боль, головокружение, нистагм, мозжечковая атаксия, которые носят прогрессирующий характер и при отсутствии лечения приводят к летальному исходу. В случаях преимущественного поражения сетчатки на глазном дне выявляются сначала расширенные сосуды, ведущие к красноватой массе на периферии сетчатки, а в дальнейшем (без лечения) - кровоизлияния, отслойка сетчатки, глаукома и другие поражения глаза, иногда требующие его энуклеации. Поражение внутренних органов характеризуется аномалиями развития (поликистоз почек и других органов) и образованием опухолей в поджелудочной железе, почках и других органах. Методы нейровизуализации позволяют выявить опухоль мозжечка, КТ - опухоль внутренних органов при ее бессимптомном течении.
Лечение. Гемангиомы мозжечка и другие опухоли подлежат удалению, ангиоретикуломы сетчатки - лазерокоагуляции.
При своевременном лечении прогноз хороший.
Факоматозы (от греч. phakos - пятно, ота - суффикс, означающий «новообразование», «опухоль», osis - суффикс, означающий «процесс», «болезнь») - группа наследственных заболеваний, при которых наблюдается сочетание поражений нервной системы, кожи и внутренних органов. Характерными проявлениями факоматоза являются участки нарушенной пигментации покровных тканей (ги-перпигментированные или депигментированные пятна), шагреневые бляшки, фибромы, папилломы, ангиомы, сочетающиеся с разнообразными неврологическими, психическими, эндокринными и соматическими нарушениями. Для большинства форм факоматозов характерны задержки развития различных функций, прежде всего движений и интеллекта, а также снижение адаптации к экзогенным и эндогенным факторам, факторам социальной среды. В тяжелых случаях наблюдаются олигофрения, атаксия, эпилептические припадки. Описания отдельных вариантов факоматоза появились в конце XIX в.
Морфологической основой факоматозов являются (Архипов Б.А., Карпухина Л.О., 1996) гамартромы, детерминированные нарушениями роста и диф-ференцировки клеток одного или нескольких зародышевых листков в ранних стадиях эмбриогенеза. Из клеток, которые как бы задержались в своей дифференцировке и находятся в состоянии «перманентной эмбрионизации», образуются гамартромы, имеющие склонность к пролиферации и неопластической трансформации. В связи с этим гамартрому расценивают как опухолевидный врожденный порок развития или эмбриональную опухоль с бдастоматозными тенденциями (Kousseff B.G. et al., 1990). Гамартромы чаше имеют эктодермальное происхождение и состоят из элементов нервной ткани и кожи. Отсюда и другое название факоматозов - «нейроэктодермальные дисплазии». Они могут сочетаться с мезодермальными и энтодермальными дисплазиями.
Наиболее часто встречаются такие признаки нейроэктодермальной дисплазии, как гипер- и гипопигментированные пятна, пятна цвета «кофе с молоком», фибромы, папилломы, невусы, нейрофибромы, кортикальные и субэпендимальные узелки в ЦНС, факомы, поражения типа «тутовой ягоды» на глазном дне. Среди мезодермальных дисплазии часто встречаются ангиомы, ангиолипомы, аневризмы, эктазии и стенозы сосудов, рабдо- и лейомиомы, дисплазии костной ткани и др. Примером энтодермальной дисплазии может быть полипоз различных отделов пищеварительного тракта.
В каталоге наследственных заболеваний V. McKusik (1967) зарегистрированы 54 формы факоматоза. Большинство из них наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Факоматозы (phacos-пятно)- это группа наследственных заболеваний полисистемного характера, представленная полиморфной клинической симптоматикой.
Основными клиническими проявлениями факоматозов являются:
-изменения кожных покровов;
-изменения со стороны нервной системы;
-изменения со стороны внутренних органов (сердца, почек, легких, печени);
-изменения со стороны костной системы;
-изменения со стороны эндокринной системы;
-изменения со стороны иммунной системы;
-изменения со стороны органа зрения;
Часто отмечаются аномалии развития мозга, глаз, скелета, зубов, сердца, почек, половых органов и др.
Возможно развитие опухолей: феохромоцитома, рабдомиосаркома, опухоль Вильмса, лейкемия, опухоли различной гистологической структуры с локализацией в головном и спинном мозге, периферической нервной системе.
Полисистемность поражения при факоматозах обусловлена синхронными эмбриональными нарушениями, происходящими в коже, нервной, эндокринной системах, развивающихся из нейроэктодермального слоя эмбриона, а также повреждением мезодермы, следствием чего является поражение сосудов и внутренних органов.
К факоматозам с поражением нервной системы относятся :
- Нейрофиброматоз (НФ)
а) I тип или болезнь Реклингхаузена
б) II тип - билатеральная слуховая невринома
Оба типа связаны с мутацией генов, обладающих способностью подавлять рост опухолей.
в) Выделяют еще один, III тип - похож на I тип по клиническим симптомам, однако ограничен одним сегментом тела.
- Туберозный склероз (болезнь Бурневиля-Прингла)
- Энцефалотригеминальный ангиоматоз (болезнь Стерджа-Вебера)
- Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар)
- Церебро-ретинальный ангиоматоз (болезнь Гиппеля-Линдау)
- Болезнь Ослера-Рандю-Вебера
- Синдром Клиппеля-Треноне- Вебера
- Гипомеланоз Ито
- Недержание пигмента (синдром Блоха-Сульцбергера)
Наиболее характерными клиническими симптомами являются многообразные изменения со стороны кожных покровов, которые присутствуют у 80-100% больных:
- Пигментные пятна цвета кофе с молоком
- Веснушчатые высыпания
- Пигментные невусы
- «Портвейный» или «пламенные» невусы
- Линейные невусы сальных желез
- Телеангиэктазии
- Варикозное расширение вен
- Гипо- депигментированные участки кожи, полоски гипопигментации
- Монголоидные голубые пятна
- Ангиомы
- Ангиофибромы лица
- Участки «шагреневой кожи»
- Фиброзные бляшки
- Околоногтевые фибромы
- Мягкие фибромы кожи
- Аденомы сальных желез
- Гипертрихоз, алопеция
- Седая прядь волос
- Себорейный дерматит
- Ангидроз
- Нейрофибромы
- Эпидермальные кисты
- Множественные базально-клеточные эпителиомы
- Преходящая гиперпигментация серовато-голубоватого оттенка в виде паутины, мраморного рисунка, полос, завитков, «брызг грязи»
Генетическая характеристика факоматозов представлена следующим образом
• Нейрофиброматоз I типа (НФ-I, болезнь Реклингхаузена, периферический нейрофиброматоз) характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования с высокой пенентрантностью. Ген локализуется на 17q11.2
• Нейрофиброматоз II типв (НФ-II, центральный нейрофиброматоз, двусторонняя слуховая невринома) имеет аутосомно-доминантный тип наследования, у 50% случаев пробандов заболевание является результатом новых мутаций. Ген локализован на 22q11.1 - q13.1
• Туберозный склероз (ТС)- гетерогенное заболевание. Предполагается мутация одного из 3 генов: один из них расположен на 9 хромосоме, второй - на коротком плече 16 хромосомы, третий - на длинном плече 11 хромосомы. Развитие ТС возможно при дисфункции не менее двух указанных генов.
• Синдром Стерджа-Вебера (СВ) является спорадическим заболеванием не имеющим четкого паттерна наследования.
• Атаксия-телеангиэктазия (АТ) характеризуется аутосомно-рециссивным типом наследования, ген локализован на 11q22-23.
• Болезнь Гиппеля-Линдау (ГЛ) имеет аутосомно-доминантный тип, ген локализован в локусе 3p25-p26.
• Болезнь Ослера-Рандю-Вебера (ОРВ) имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Ген не картирован.
• Гипомеланоз Ито считается спорадическим заболеванием, однако возможен аутосомно-доминантный и аутосомно-рециссивный тип наследования.
• Недержание пигмента (синдром Блоха-Сульцбергера) имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования, встречается почти всегда у женщин. Предполагают наличие мутаций одного из двух следующих генов: -Xp11.21 и Xq 28.
Большой интерес представляет анализ патоморфологии факоматозов.
• Выделяют различной локализации опухоли различного гистологического строения.
Так, при ТС наиболее характерными являются:
- единичные и множественные туберсы размерам от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, которые могут быть округлыми, бородавчатыми, широкими и плоскими со множеством впадинок. Туберсы содержат большое количество глиальных отростков и волокон (атипические гигантские астроциты и аномальные нейроны, глиоз и отсутствие миелина в корковых туберсах). Кальцинированные корковые туберсы, диагностируются МРТ-иследованием, субэпендимальные туберсы лучше диагностируются при КТ-исследовании.
- гигантоклеточная астроцитома локализуется в области межжелудочкого отверстия, иногда билатерально, вызывают окклюзионную гидроцефалию, хорошо диагностируются при КТ-, МРТ-исследованиях.
- редко при ТС выявляется полицистная или фибриллярная астроцитома, а также наблюдается диффузный глиоматоз полушарий мозга.
При НФ-I, НФ-II встречаются:
фибромы, нейрофибромы, невриномы, шванномы, глиомы зрительных нервов, церебральные глиомы, менингиомы, эпендимомы, спонгиобластомы, саркомы, феохромоцитомы, кисты и др.
• С большой частотой встречаются ангиомы, ангиоматозные мальформации, телеангиэктазии, венозные ангиомы, лептоменингеальная венозная ангиома, увеличение глубоких и коллатеральных вен, отсутствие поверхностных кортикальных вен с кортикальной атрофией и интракортикальной кальцификацией по типу «трамвайного пути» - характерная патоморфология синдрома Стерджа-Вебера.
• При болезни ГЛ с большой частотой выявляются гемангиобластома мозжечка или других отделов головного и спинного мозга, а также костного мозга, гемангиобластома сетчатки, кистоз или аденокарцинома почек, кисты поджелудочной железы или цистаденокарцинома, феохромоцитома, редко наблюдаются эпидидимальная аденома.
• Нередко у больных с факоматозами обнаруживаются гемиатрофия больших полушарий, атрофия мозжечка, микроцефалия, гемимакроэнцефалия, гидроцефалия, сирингомиелия, гидромиелия, а также атрофия передних рогов спинного мозга. Редко наблюдаются менингоцеле - эктазия твердой мозговой оболочки
Можно выделить наиболее часто встречающиеся клинические симптомы со стороны соматической системы, нервной системы, эндокринных органов и органа зрения, что следует представить как общую характеристику факоматозов. Так, к соматическим и эндокринным нарушениям относятся: деформация скелета (позвоночника, псевдоартроз дистального отдела лучевой и большеберцовой костей, дисплазия большого крыла основной кости), низкий рост, микро-, макрокрания, развитие опухолей, поражение внутренних органов и эндокринной системы с нарушением функции.
Со стороны нервной системы можно выделить: когнитивные расстройства, умственную отсталость, эпилептические приступы, головные боли, головокружение, синкопы, речевые расстройства, гемипарез, гемигипестезию, гемианопсию, атаксию, тремор покоя и движения, нистагм, эмоциональные и поведенческие нарушения, а также аутизм. Возможно развитие церебрального инсульта.
Изменения со стороны зрения представлены в виде снижения остроты зрения, нарушения полей зрения, многообразные изменения сетчатки, глазного дна, повышение внутриглазного давления, боли с локализацией в орбите, энофтальм или экзофтальм, ювенильной катаракты.
Для клинической диагностики факоматозов имеют большое диагностическое значение анализ разнообразных изменений со стороны кожи в сочетании с неврологическими расстройствами такими как эпилептические приступы, в первую очередь, в виде ифантильных спазмов, парциальных приступов с развитием моно-, гемипареза и речевых нарушений, а также генерализованных судорожных приступов, с изменениями со стороны сетчатки, глазного дна, внутриглазного давления. При некоторых формах факоматозов большое значение имеет анализ родословной, так как, наличие НФ-I типа у родственников первой линии родства позволяет с большой достоверностью установить диагноз у пробанда при наличии кожных изменений (не менее 5 пятен цвета кофе с молоком диаметром 5 мм у детей препубертатного возраста, 6 пятен диаметром не менее 15 мм после пубертата, а также веснушчатых пятен в подмышечных или паховых областях). При отсутствии НФ-I у одного из родителей следует учитывать другие диагностические критерии НФ-I:
- две или больше нейрофибром или одна плексиформная нейрофиброма;
- глиома зрительного нерва;
- гамартомы радужки (узелки Лиша);
- костные поражения - дисплазия крыльев основной кости, в особенности одного крыла, или истончение коркового слоя длинных трубчатых костей с развитием псевдоартроза.
Диагностическими критериями НФ-II являются наличие этого заболевания у родственника первой степени родства, выявление масс-эффекта при МРТ или наличие нейрофибромы, менингиомы, шванномы или ювенильной катаракты.
Диагностические критерии ТС делятся на первичные и вторичные. К первичным критериям относятся наличие :
- кортикальных гамартом при МРТ-исследованиях или патоморфологически;
- множественных субэпендимальных глиальных узелков (МРТ и патоморфологически);
- субэпендимальной интравентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы в области одного или обоих отверстий Монро (КТ, МРТ, патоморфологически);
- гамартомы сетчатки, даже если она унифокальная;
- множественных ангиофибром лица;
- фибром в области околоногтевого ложа;
- фиброзных бляшек на лбу/скальпе;
- множественных ангиом почек, одно- или двусторонних.
Вторичным (дополнительным) диагностическим критериям при ТС яваляются:
- инфантильные спазмы;
- миоклонические, тонические или атонические судороги;
- локальные области повышенной эхогенности в коре мозга или мозжечка при нейроэхографических исследованиях;
- интракраниальные кальцификаты;
- гипомеланотические пятна;
- шагреневые бляшки;
- перипапиллярная гамартома сетчатки;
- фиброма десен;
- дефекты зубной эмали;
- множественные опухоли почки;
- двусторонний поликистоз почек;
- рабдомиосаркома;
- легочный лимфангиомиоматоз;
- рентгенологический симптом "сотового легкого";
- наличие близкого родственника с ТС.
Несомненный диагноз ТС включает два первичных признака или один первичный и два вторичных признака. Выделяют возможный диагноз ТС при наличии одного первичного признака и одного вторичного признака. Предположительный диагноз ТС предусматривает наличие одного первичного или двух и более вторичных признаков.
При диагностике синдрома Стердж-Вебера выделяют:
-трисимптомную (нейроокулокутанеальную) у 17,5% больных;
-бисимптомную (нейрокутанеальную) у 70% больных;
-моносимтомную (кутанеальную) у 12,5% больных.
Диагностическими критериями атаксии-телеангиэктазии являются наличие:
- телеангиэктазий кожи и коньюнктивы глаз;
- туловищной атаксии;
- дрожания, хореоатетоза, олиго-брадикинезий;
- нарушения речи по типу дизартрии;
- повышение уровня сывороточного альфа-фетопротеина и кациноэмбрионального антигена;
- нарушение гуморального и клеточного иммунитета в виде резкого снижения IgA, IgE, IgG2 и IgG4;
- частые бронхолегочные заболевания.
К диагностическим болезни ГЛ относятся:
- гемангиобластома мозжечка и других отделов головного мозга;
- гемангиобластома сетчатки;
- кисты почек или поджелудочной железы;
- феохромоцитома;
- один из перечисленных симптомов у пациента, один из членов семьи имел гемангиобластому ЦНС или сетчатки, кистоз почек и/или аденокарциному.
Диагностика редких форм факоматозов является трудной задачей и требует многостороннего клинического анализа различными специалистами с использованием ультразвуковых, компьютерно-томографических, МРТ, медико-генетических исследований. Большая распространенность некоторых форм факоматозов (НФ-I, НФ-II, ТС, синдром Стерджа-Вебера), наличие характерных клинических признаков не вызывает больших трудностей, однако для достоверного диагноза должны быть использованы современные методы нейровизуализации с привлечением офтальмолога, хирурга, нейрохирурга, онколога, специалистов общепедиатрического профиля.
Д.Ч. Ширеторова