Мик. Аспергиллёз.

Инвазивный аспергиллез легких.

1. Патогенез инвазивного аспергиллеза легких.

Инвазивный аспергиллез легких (ИАЛ) объединяет все формы аспергиллезной инфекции, протекающие с пенетрацией грибов через эпителиальный барьер дыхательных путей. В литературе описывают в основном случаи ИАЛ, которые развиваются у больных, получающих иммуносупрессивную терапию. В группу риска входят: хроническая гранулематозная болезнь (поражается 25-40% больных), больные с трансплантантами легких (17-26%), костного мозга (2-13%), поджелудочной железы (1-4%), почек (в Европе и США ~1%, в Индии ~10%), больные с ВИЧ-инфекцией, миеломной болезнью, другими значительными иммунодефицитами (~4%) (Denning D.W. et al., 1998). В группе больных острыми лейкозами частота инвазивного аспергиллеза составляет от 5 до 25% (Latgé, 1999). D. Alba с соавт. (1994), проанализировав случаи выявления инвазивного аспергиллеза легких в крупном медицинском учреждении за 9 лет, выяснили, что инвазивный аспергиллез легких обычно диагностируют посмертно (в 97,3% случаев). Только в 25% случаев возможность аспергиллезного поражения предполагали при жизни больных. Другие авторы (Groll A.H. et al, 1996) по данным анализа аутопсий отметили 14-кратное увеличение случаев инвазивных микотических процессов с 1978 по 1992 г. Установлено, что 4% всех больных, умерших в многопрофильной больнице, имели инвазивный аспергиллез и только 2% - инвазивный кандидоз. В Японии выявляемость случаев инвазивного аспергиллеза легких по аутопсиям за период с 1970 по 1995 г. возросла с 0,4 до 1,4% (Yamazaki T. et al., 1997). Кроме того, случаи развития ИАЛ наблюдали после перенесенной респираторной вирусной инфекции (Alha, 1996). O. Kobayashi (1992) описал развитие ИАЛ у больного с гриппоподобным синдромом. Случай ИАЛ отмечался у садовника, когда отсутствие предшествующих заболеваний легких и иммунодефицитного состояния позволило предполагать, что в данном случае важную роль сыграл профессиональный фактор - массивный контакт со спорами А. fumigatus (Zuk et.al., 1989). Описано возникновение ИАЛ у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (Thommi G. et al, 1991). В трех таких наблюдениях диагноз был доказан аутопсией и в одном - у выжившего больного - трансторакальной биопсией. Во всех случаях в материале, полученном при бронхоскопическом исследовании, была выявлена культура грибов Aspergillus. Позднее F.W. Smeenk с соавт., (1996) наблюдали случаи ИАЛ у лиц пожилого возраста с ХОБЛ, лечившихся большими дозами ингаляционных кортикостероидов (КС). Возникновение заболевания связывали с локальной иммуносупрессией Т-клеточного звена иммунитета, т.к. общего иммунодефицита ни у одного больного выявлено не было. Авторы считают, что ИАЛ должен рассматриваться при дифференциальной диагностике у больных ХОБЛ, имеющих легочные инфильтраты, резистентные к антибиотикотерапии. Описаны случаи ИАЛ при ВИЧ-инфекции (Kemper A., 1994), в том числе и как первое проявление этого заболевания (Alba D. et al., 1994). Отмечено, что чем больше продолжительность жизни больного ВИЧ-инфекцией, тем больше вероятность развития у него аспергиллеза (Gust-Nubling G. et al., 1990). E. Monlun (1997) и Н.Н.Климко с соавт. (1999) наблюдали случаи ИАЛ с вовлечением головного мозга у больных бронхиальной астмой, которых лечили внутривенно большими дозами КС. M. Zuber с соавт. (1997) описали летальный случай ИАЛ у двадцатипятилетней больной с системной красной волчанкой. D.W. Denning с соавт. в 1996 г. провели обзор 1223 случаев инвазивного аспергиллеза. Уровень смертности при инвазивном аспергиллезе легких составил 86%. Все больные, не получавшие специфической терапии, погибли. Среди больных раком ИАЛ обнаруживали в 30% аутопсий (Bodey G.P., 1988).

Грибы Aspergillus spp. имеют относительно низкий инвазивный потенциал, который не приводит к заболеванию у людей с нормальной иммунной защитой. Основная масса спор гриба, попадающая в организм, элиминируется за счет мукоцилиарного клиренса. Остатки спор и мицелия фагоцитируются альвеолярными макрофагами. Первичной задачей неспецифической системы иммунитета является контроль роста спор, что препятствует превращению патогена в инвазивную форму (Waldorf, 1998). Это осуществляется, главным образом, за счет киллинга спор альвеолярными макрофагами, который осуществляется за счет переваривания спор в фаголизосомах. Гифы гриба Aspergillus, слишком большие по размеру, не могут фагоцитироваться макрофагами. Хотя макрофаги и способны повреждать стенки гифов, ограничивая их рост, основную роль в этом процессе играют нейтрофилы. Таким образом, в норме существует, по крайней мере, три линии защиты организма против инвазии организма грибами рода Aspergillus: мукоцилиарный клиренс, фагоцитоз и киллинг спор макрофагами, а также повреждение и элиминация гифов грибов нейтрофилами. При нормальном функционировании врожденной системы иммунитета этих систем вполне достаточно для защиты организма от инвазии грибами.

При нарушениях функции альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, споры гриба могут прорастать и формировать гифы, способные к инвазии. В группу риска попадают люди с нейтропенией, со сниженной по различным причинам способностью фагоцитов продуцировать перекисные формы кислорода при нормальном уровне нейтрофилов, а также имеющие сниженную кислород-независимую функцию макрофагов. В этом случае возможно формирование адаптивного иммунного ответа, однако у части людей формируются различные по клиническим проявлениям заболевания.

Споры, попавшие в фагосомы макрофагов, способны там персистировать некоторое время. Так, показано, что при однократной нагрузке макрофагов спорами A. fumigatus для переваривания спор требуется более 24 ч (Schaffner, 1992, 1985). Более того, полностью киллинг макрофагами спор гриба A. fumigatus никогда в эксперименте не наблюдается. Основным механизмом внутриклеточного киллинга спор гриба макрофагами является слияние фагосом с лизосомами с постепенной деградацией белков патогена в кислом окружении в присутствии протеолитических ферментов. Частично это связано с тем, что макрофаги являются АПК, и часть фагосом и фаголизосом сохраняется длительное время без слияния с кислыми лизосомами, что обеспечивает процессинг антигенного материала, заключенного в фагосому. В норме, при наличии сохранной иммунной системы, это не приводит к формированию заболеваний. При нарушениях этого процесса часть спор не только персистирует в фагосомах, но и способна прорастать (Schaffner, 1982, 1983). Редкие спорадические случаи ИАЛ у, по-видимому, иммунологически интактных индивидуумов (Denning D.W., 1996) можно объяснить индивидуальными особенностями неспецифической системы иммунитета данного больного.

В моделях на животных показано, что, при недостаточности систем врожденного иммунитета, формирование адаптивного клеточного иммунитета также способно защишать от инвазии организма грибами. Для индукции протективного клеточного иммунитета требуется активация Тх1, тогда как гуморальный иммунитет способствует развитию заболевания (Cenci, 1997, 1998; Centeno-Lima, 2002). Этого можно было ожидать, так как споры гриба персистируют в фагосомах макрофагов, что обеспечивает их «защиту» от действия гуморальной системы. Аналогичный процесс наблюдается при туберкулезе (Boom, 2003). Известно, что при туберкулезе протективный иммунный ответ ассоциирован с клеточным иммунитетом и формированием Тх1 (Hovav , 2003; Pathan, 2001). Поскольку споры гриба A. fumigatus не реплицируются в макрофагах, а только способны длительное время выживать в них, то грибы менее патогенны, чем микобактерии. Отсутствие клеточного ответа у людей, генетически более склонных к формированию гуморального иммунитета, реже приводит к патологии, вызванной грибами, чем при инфицировании микобактериями. Известно, что существует определенная генетическая предрасположенность к ИАЛ. Так, мыши линии DBA/2 более чувствительны к ИАЛ по сравнению с линиями мышей BALB/c или C57BL/6 (Cenci, 1997; Hector, 1990). Основными цитокинами, продуцируемыми Тх1 и играющими роль в защите от ИАЛ, являются ИФН-гамма и ФНО-альфа (Cenci, 1998; Centeno-Lima, 2002). Продукция ИЛ-4 и ИЛ-5 не повышается при ИАЛ, а роль ИЛ-10 двояка и зависит от стадии болезни. ИЛ-10 усиливает фагоцитоз и киллинг спор макрофагами, но снижает перекисный взрыв, необходимый для элиминации гифов гриба (Del Sero, 1999; Roilides, 1997; Clemons , 2000). В целом, у мышей с инактивированным геном ИЛ-10 повышена резистентность к ИАЛ.

При изучении динамики клиренса спор грибов в модельных экспериментах было показано, что в иммунокомпетентном организме наблюдается две волны иммунного ответа. На первом этапе осуществляется быстрый клиренс патогена резидентными макрофагами, сопровождаемый продукцией ФНО-a, ИЛ-6 и ИЛ-1b. Во время второй фазы в ответ на продуцируемые факторы рекрутируются макрофаги и нейтрофилы из крови, которые фагоцитируют остатки клеточного дебриса. Продукция цитокинов в этой фазе спадает, и пневмония разрешается без вмешательства извне. При подавлении функции врожденной системы иммунитета с помощью введения КС или циклофосфана наблюдается измененная картина клиренса спор, замедленная продукция цитокинов и рекрутирования воспалительных клеток, что приводит к развитию инвазивного процесса в легких. Наличие большой массы мицелия гриба усиливает некроз тканей и повышает продукцию ИЛ-6 и ИЛ-1b. Дополнительно наблюдается инфильтрация легких нейтрофилами при отсутствии моноцитов, что в итоге ведет к легочной недостаточности и гибели мышей в течение 5 дней (Duong, 1998). Искусственное формирование клеточного ответа с помощью иммунизации мышей препаратами грибов в смеси с CpG нуклеотидами, стимулирующими продукции ИЛ-12 АПК и потенциирующими формирование Тх1, приводило к протекции против инвазивного аспергиллеза (Bozza, 2002).

В сумме приведенные данные показывают, что в норме протекция против инвазивного аспергиллеза обеспечивается механизмами врожденного иммунитета. Подавление функции врожденной системы (нейтропения, применение глюкокортикоидных или иных супрессорных препаратов, хронические заболевания и др.) создает условия для созревания спор гриба и инвазии развивающегося мицелия в окружающие ткани, что значительно увеличивает контакт антигенов гриба со специфической иммунной системой. В том случае, когда при этом формируется клеточный ответ (Тх1), специфическая иммунная система способна элиминировать гифы и споры гриба и обеспечить протекцию в дальнейшем. К группе риска относятся люди, генетически более склонные к формированию гуморального ответа на антигены гриба. У таких больных инвазивный процесс будет развиваться на фоне достаточно высоких титров антител к белкам патогена, при этом как антитела, так и Тх2 не только не являются протективными, но и могут усиливать патогенный процесс в легких.

D.W. Denning (1998) приводит следующую классификацию инвазивного аспергиллеза органов дыхания:

1. Аспергиллез легких:

- острый инвазивный;

- хронический некротический аспергиллез;

2. Аспергиллез дыхательных путей:

- обструктивный бронхиальный аспергиллез;

- инвазивный аспергиллезный трахеобронхит;

- язвенный аспергиллезный трахеобронхит;

- псевдомембранозный аспергиллезный трахеобронхит.

Диссеминированный аспергиллез автор выделяет как отдельную форму. В этой классификации следует отметить разделение на аспергиллез легких и дыхательных путей (трахеобронхиального дерева) и выделение хронического некротического легочного аспергиллеза как клинической формы ИАЛ. Разделение легких и дыхательных путей, конечно, представляется довольно условным, так как наличие изолированных процессов при остром инвазивном аспергиллезе маловероятно и может касаться лишь локальных хронических форм. В то же время выделение острых и хронических форм инвазивного аспергиллеза легких имеет существенное значение, поскольку диагностическая и лечебная тактика при этих патологических процессах может различаться. Общей чертой этих форм аспергиллеза является наличие инвазивного компонента. Подробно проблемы классификации хронического аспергиллеза рассмотрены в соответствующем разделе.

2. Клиника острого инвазивного аспергиллеза легких.

Ранними симптомами острого ИАЛ являются кашель (обычно сухой) и лихорадка (Denning D.W., 1998). У больных, получающих КС, температурная реакция может быть менее выраженной. Кровохарканье не является характерной особенностью острого ИАЛ. Одышка чаще отмечена при диффузных процессах и трахеобронхите. Клиническая картина может напоминать острую легочную эмболию. У больных ИАЛ проксимальную трахеобронхиальную локализацию поражения отмечали при бронхоскопии у 20% больных (Germaud P. et al, 1994). Поражение обычно стремилось к периферическому распространению. Отдельные авторы считают аспергиллезные трахеобронхиты относительно редким проявлением ИАЛ и оценивают их частоту примерно в 7% случаев, наблюдая при этой форме изъязвления или пленчатые налеты на слизистой бронхов. (Kemper C.A. et al., 1993). Между тем, такое утверждение представляется довольно спорным, поскольку воспалительные изменения в дыхательных путях выявляются при бронхоскопии практически во всех случаях ИАЛ. Это не удивительно, так как именно трахеобронхиальное дерево является входными воротами для аспергиллезной инфекции. При фибробронхоскопии изменения слизистой бронхов воспалительного характера мы наблюдали у всех больных. J. M. Sancho с соавт. (1997) отмечали необычные проявления аспергиллеза у больного острым лимфобластным лейкозом. При бронхоскопии во всех бронхах на бледной слизистой оболочке наблюдали множественные узелки белого цвета диаметром 3-5 мм. Мицелий Aspergillus был обнаружен при биопсии одного из узлов и при исследовании промывных вод бронхов. Несмотря на проводимую терапию амфотерицином В (АТ-В), процесс развился в двухстороннюю пневмонию, множественные абсцессы в мозгу и щитовидной железе и привел к смерти больного. В области легочных инфильтратов часто наблюдали образование полостей. Возможно также формирование мицетом в этой области (Гуртовенко И.Ю. и др., 1992).

При посмертном анализе недиагностированных случаев ИАЛ легких важно отметить, что у больных с выраженной иммуносупрессией также нередко наблюдают наличие микотической микст-инфекции: кандидоза и аспергиллеза. В таких случаях диагностика кандидоза обычно не вызывала сложностей, поскольку обычно отмечали характерные налеты на слизистой полости рта и симптоматику со стороны пищевода, а при микроскопии налетов обнаруживали псевдомицелий Candida. Появление лихорадки и инфильтратов на этом фоне в ряде случаев приводило к предположению о развитии инвазивного кандидоза легких и назначению кетоконазола или флуконазола, в спектр активности которых не входят грибы Aspergillus spp. Неэффективность такой терапии иногда расценивали как отсутствие микотического поражения легких, что вело к прекращению специфической диагностики и лечения.

3. Диагностика инвазивного аспергиллеза легких.

Современные методы диагностики инвазивного аспергиллеза направлены на как можно более раннее выявление микотического процесса, так как это позволяет существенно повысить выживаемость (Denning D., 2000).

Во всех случаях нужно производить как микроскопическое, так и культуральное исследование бронхиальных смывов, хотя следует помнить, что грибы Aspergillus высевают только от 8 до 34% случаев острого инвазивного аспергиллеза (Denning D.W., 1998). В то же время, определение культуры гриба занимает довольно продолжительное время (3-5 суток), поэтому руководствоваться только получением культуры для начала терапии представляет известный риск для жизни больного. Известно, что при начале лечения после 10 дней от первых клинических проявлений смертность достигает 90%. Если терапию начинали раньше, то смертность падала до 40%, поэтому отсутствие у больных с выраженной иммуносупрессией эффекта от антибактериальной терапии пневмонии должно рассматриваться как возможность развития ИАЛ, и лечение у таких больных следует начинать немедленно. В то же время Verveij P. и соавт. (1995) проанализировали некультуральные методы диагностики аспергиллеза в своем стационаре и сообщили, что 40% больных с нейтропений имели лихорадку и инфильтраты в легких, 25% получали эмпирическую антифунгальную терапию, но только у 6% был обнаружен инвазивный аспергиллез. Поэтому для назначения рациональной терапии улучшение диагностики остается чрезвычайно актуальной проблемой.

Высокоспецифичным методом исследования с высокой диагностической ценностью в отношении инвазивного аспергиллеза у больных с иммуносупрессией является получение бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) с цитологическим и бактериологическим исследованиями и/или определением антигена (В-II) (Kahn et al., 1986; Levy et al., 1992). Культуральное и микроскопическое исследование БАЛ на грибы Aspergillus spp. имеет при ИАЛ чувствительность 43% и специфичность 100%, а ПЦР исследование БАЛ имеет чувствительность от 67 до 100% и специфичность от 55 до 95% (Reichenberger et al., 2002). Raadи соавт. (2002) сообщили, что чувствительность, специфичность, уровень положительной и отрицательной предсказательности ПЦР при исследовании БАЛ составил 80, 93, 38 и 99%, соответственно, при вероятном ИАЛ.

Высев аспергиллов при бактериологическом исследовании материала, полученного из дыхательных путей (мокрота, смывы из носа и др.), у иммунокомпетентного пациента обычно является свидетельством колонизации, тогда как у больного с иммунной дисфункцией может указывать на инвазивный аспергиллез. У больных лейкозом или перенесших трансплантации костного мозга высев грибов свидетельствует о наличие аспергиллеза в 80-90% случаев (Yu et al., 1986; Horvath et al., 1996). В случаях обнаружения неясных инфильтратов в легких при отсутствии эффекта от антибактериальной терапии, выделение грибов рода Аspergillus в мокроте должно рассматриваться как вероятный этиологический агент и требовать проведения специфической терапии. Обнаружение элементов грибов в биоптате подтверждает диагноз, хотя даже в случаях активного процесса образцы тканей с грибами могут и не попасть в биоптат. Кроме того, препятствием для биопсии у больных с гемобластозами является риск геморрагических осложнений (Rosenberg et al., 1993). Однако для окончательного диагноза необходимо гистологическое исследование с обнаружением ветвящегося под острым углом, септированного, непигментированного мицелия шириной 2-4 мкм и культуральное исследование (посев) биоптатов вовлеченного органа на грибы рода Aspergillus. Следует помнить, что в крови, спинномозговой жидкости и костном мозге обнаружить аспергиллы удается крайне редко, а трансбронхиальная или браш-биопсия часто дают ложноотрицательные результаты (С-III). Если имеются эндобронхиальные очаги, их биопсия может оказаться полезной для установления диагноза. Мицелий аспергиллов в препарате лучше всего идентифицировать метенамин-серебряной окраской по Гомори-Грокотт (GMS) и методом Шифф-йодная кислота (ШИК, или PAS-реакция) (B-III). Эти методы желательно включать в первичное исследование тканей при подозрении на инвазивное грибковое поражение. Нужно отметить, что мицелий грибов Aspergillus spp. трудно отличить от мицелия грибов - возбудителей феогифомикозов, например, Fusarium spp., Scedosporium apiospermum (Pseudoallescheria boydii) и некоторых других видов.

При постановке диагноза существенное значение придают копьютерному томографическому исследованию (КТ). Утверждают, что это исследование необходимо для ранней диагностики в период, когда клинические проявления еще минимальны и неспецифичны. Цель - выявление очагов затемнения для последующей биопсии или оценки эффекта терапии. Ангиоинвазивный легочный аспергиллез в группе риска часто характеризуется множественными узелками 1-3 см в диаметре, уплотнением с клиновидной зоной некроза. И, менее часто, трахеобронхиальным истончением, плевральной инвазией и хилярными или медиастинальными массами. Наблюдаемые узлы локализуются периферически, часто на плевральной поверхности или связаны с легочной септацией. Уплотнение ткани вокруг узла (симптом ореола, нимба или венчика - «halo sigh») что, по сути, является отеком или кровоизлиянием вокруг ишемического очага, является ранним сигналом ивазивного аспергиллеза у больных с высокой степенью риска. У больных с меньшей степенью риска этот симптом неспецифичен и может наблюдаться при других грибковых инфекциях (Mucorales, Fusarium, Scedosporium), лимфоме, бактериальных процессах, вызываемых Nocardia и Pseudomonas, а также при бронхоальвеолярной карциноме. Так называемый симптом «полумесяца» или «мениска» («air crescent sigh») формируется позднее и отражает некроз узла после инфильтрации нейтрофилами и появления способности давать воспалительный ответ. С точки зрения ранней диагностики ИАЛ, он менее значим, чем симптом "венчика".

При рентгенографическом исследовании на поздних стадиях заболевания можно обнаружить характерные клиновидные участки затемнения или полости, сопряженные с плеврой (Gefter 1972; Miller, 1996). Наиболее полно изменения на компьютерных томограммах были изучены у пациентов с нейтропенией после трансплантации костного мозга. Как правило, изменения на томограммах предшествуют таковым на рентгеновских снимках, поэтому компьютерная томография обязательно должна включаться в диагностический поиск при подозрении на инвазивный аспергиллез. При этом спиральная КТ и КТ с высоким разрешением имеют несомненное преимущество перед обычной компьютерной томографией.

Диагностика заболеваний, обусловленных грибами рода Aspergillus, осложняется также тем, что эти грибы являются повсеместно распространенными микроорганизмами. Использование в диагностике определения антител к аспергиллам дает разноречивые результаты. У пациентов группы риска анализ часто оказывается ложноотрицательным. Антитела к Аspergillus spp. могут быть обнаружены у больных острым ИАЛ, но чувствительность и специфичность этих тестов очень низка. В большинстве случаев острого ИАЛ антитела начинают обнаруживать, когда антифунгальная терапия уже проводится и отмечается улучшение состояния больных (Denning D.W., 1998). Большую ценность имеют повторные исследования, при которых определяют как антитела, так и антигены (Tomee J.F. et al., 1996) (B-II), однако нет четких рекомендаций, насколько часто следует проводить такие исследования. Обнадеживающие результаты были получены по определению аспергиллезного галактоманнана с помощью иммуноблотинга и иммуноферментного анализа (ИФА) в моче, крови, спинномозговой жидкости и бронхоальвеолярных смывах больных. Эти методы оказались более чувствительными и воспроизводимыми по сравнению с методом латексной агглютинации, которая определяет галактоманнан в концентрации 15 нг/мл. Исследования по методике иммуноферментного анализа (ИФА) - в модификации двойного сэндвича выявляют уже около 1 нг/мл галактоманнана (Stynen D., 1994). В ходе исследований с использованием доступной в Европе диагностической системы ИФА для определения аспергиллезного галактоманнана (Sulahian A. et al., 1996) истинно положительные результаты отмечались в 54% случаев, а истинно отрицательные - в 95%. Эти результаты получены в основном у пациентов после трансплантации костного мозга. Истинно положительные результаты чаще соотвествуют высокому титру антител, а ложноположительные чаще наблюдают при исследовании детей.

В последнее десятилетие активно разрабатывают методики по использованию полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения антигена в БАЛ (Melchers et al., 1994) и сыворотке крови (Yamakami et al., 1996). По некоторым данным использование ПЦР позволяет определить фрагменты 18S рРНК (Metchers et al., 1994) и 135-по мДНК (Bretagne et al., 1995) различных видов аспергилл и 401-по фрагмент комплекса рДНК A. fumigatus (Spreadbury et al., 1993). Выявлена высокая частота положительных тестов при исследовании сыворотки крови у больных острым ИАЛ (83%) и, напротив, низкая - у больных с аспергиллемами (11%) (Yamakami. et al., 1996). Исследования S. Kawamura c соавт. (1999) доказали более высокую чувствительность ПЦР для обнаружения ДНК Aspergillus в сыворотке крови у больных аспергиллезом легких (88%) по сравнению с определением галактоманнанового антигена методом двойного сэндвича в ИФА (57%) и тестом агглютинации латекса (29%). В то же время, более поздние исследования (Lass-Flörl et al., 2004) оценили чувствительность метода ПЦР в 40% при доказанной инфекции и в 44% при вероятной. Также было установлено, что при лечении антифунгальными препаратами происходит ингибиция ПЦР, что, однако, не означает исчезновения грибов из тканей организма. Вероятно, ПЦР действительно является более чувствительным методом определения антигена по сравнению с прочими способами. Однако массированных исследований биологических сред организма при инвазивном аспергиллезе с использованием ПЦР немного, и эти результаты нуждаются в дополнительном подтверждении. Проблемой этого метода является отсутствие стандартов в приготовлении реагентов и различия в поисках антигенов-мишеней. Эта реакция может давать 10-20% ложноположительных результатов.

Для диагностики инвазивного аспергиллеза исследователи также проявляют интерес к определению метаболитов, таких как глюкан и маннитол. Одной из диагностических методик по выявлению инвазивных микозов является применение G-теста, определяющего циркулирующий в крови 1,3-b-D-глюкан (фрагмент клеточной стенки гриба), который имеет чувствительность ~ 20 нг/мл (Yuasa et al., 1996). В то же время выявление 1,3-b-D-глюкана позволяет только предполагать наличие инвазивного микотического процесса, но не говорит о каком-то конкретном микозе. Кроме того, больные с аспергиллемами также могут иметь положительный G-тест. Некоторые авторы считают обнаружение галактоманнана в БАЛ важным индикатором острого ИАЛ.

В целом, определение антигена Aspergillus spp. в крови позволяет предполагать инвазивный процесс за 6 -13 дней до его клинических проявлений (т.е. до возникновения лихорадки) и начать терапию значительно раньше, чем в обычных случаях. Пока эта методика рассчитана, прежде всего, на использование метода ИФА. Следует учитывать, что некоторые продукты питания, такие как макароны, содержат галактоманнан, и повреждение кишечной стенки вследствие дисбактериоза, язвенной болезни, цитотоксической терапии и радиационных поражений способствуют проникновению галактоманна из просвета кишечника в кровь. Поэтому положительным тестом считают дважды воспроизведенный результат, полученный в разные дни и при регистрации оптической плотности более чем 1,0 (по реакции ИФА).

4. Мониторирование инвазивного аспергиллеза.

Многие европейские центры сейчас проводят тест на определение галактоманнана у всех гематологических больных в группе высокого риска два раза в неделю. Если тест положительный, его повторяют на следующий день. Если повторный тест также положительный и оптическая плотность более 1,0 на каждый тест, проводится КТ или бронхоскопия, или то и другое. Антифунгальную терапию назначают после оценки комбинации положительных тестов. Согласно этой новой концепции, распознавание инвазивного аспергиллеза идет через комбинацию определения антигенемии и обнаружение симптома "венчика" у больных в группе высокого риска, что считается эквивалентным биопсии с обнаружением мицелия вне зависимости от выделения или не выделения чистой культуры Aspergillus spp.(Ascioglu S. et al., 1999). По данным некоторых исследователей такой подход позволил снизить смертность от инвазивного аспергиллеза у больных острыми лейкозами за 6 лет с 60% до 12% (Caillot D. et al., 1997). В то же время по данным некоторых гематологических центров симптом «венчика» при инвазивном аспергиллезе обнаруживали на КТ только в 8-11% случаев.

В отдельных случаях, когда диагностические инвазивные методики исчерпаны или неприменимы, некоторые специалисты считают возможным диагностическое применение полной дозы антифунгальной терапии в течение 7 дней. Если за 7 дней клинической динамики нет, то диагноз можно считать неподтвержденным.

В настоящее время иногда выделяют 3 формы инвазивного аспергиллеза по достоверности диагноза:

1. Доказанный ИАЛ (имеется гистологическое и культуральное подтверждение).

2.Вероятный ИАЛ (больной входит в группу риска + имеется микробиологическое подтверждение + имеются соответственные клинические данные):

- лихорадка на фоне нейтропении, иммуносупрессивная терапия (цитостатики, кортикостероиды), болезнь «трансплантат против хозяина»),

- выделение грибов в мокроте и/или БАЛ, обнаружение в крови антигена гриба.

- обнаружение симптома венчика или полумесяца на КТ, или полости внутри очага уплотнения.

3. Возможный ИАЛ (наличие фактора риска плюс наличие одного микробиологического или клинического подтверждения).

5. Лечение острого инвазивного аспергиллеза.

Критерии назначения терапии при инвазивном аспергиллезе были представлены Denning D.W. и соавт. (1994) и соответствуют международному консенсусу 2002 г. (Ascioglu et al., 2002).

При наличии нейтропении (< 0,5 ´ 10⁹ /л), включая апластическую анемию:

- Выделения грибов рода Aspergillus из различных локализаций, включая тампон из носа, кровь, БАЛ и т.д.

- Появление новых очагов инфильтрации на ретгенограммах.

- Инфильтраты на КТ грудной клетки со специфической картиной, т.е. симптом венчика или симптом полумесяца, треугольные четкие итнфильтраты прилежащие к плевре, а также прилежащие к плевре инфильтраты с пневмотораксом.

- Постоянная лихорадка (более 7 дней) с какой-нибудь локализованной клинической симптоматикой, например, боли в грудной клетке, сухой кашель, боли в области пазух носа, носовые кровотечения, охриплость голоса, новые очаги кожных поражений с грибами Aspergillus.

- Какие-либо внезапные внутричерепные происшествия, включая приступы паралича с лихорадкой и без нее.

- Положительный результат на антиген Aspergillus в сыворотке или БАЛ.

При пересадках органов и костного мозга:

- Рентгенологическое выявление инфильтратов с выделение грибов Aspergillus из мокроты или БАЛ.

- Выявление язвенного бронхита на бронхоскопии с обнаружением гиф при микроскопии БАЛ.

- Гистологическое или цитологическое выделение мицелия из какой-либо другой ткани.

- Какие-либо внезапные изменения со стороны головного мозга (инсульт, приступы) при наличии лихорадки и без нее.

При ВИЧ-инфекции:

- Симптоматика со стороны дыхательных путей, изменения на рентгенограммах или при бронхоскопии, выделение грибов Aspergillus spp. или их микроскопическое обнаружение.

- Церебральные нарушения, не отвечающие на терапию токсоплазмоза.

- Гистологическое или цитологическое обнаружение грибов в каких-либо других местах.

Увеличение эффективности лечения ИАЛ связывают с внедрением в клиническую практику нового триазола - вориконазола, который обладает широким спектром антимикотического действия. Вориконазол выпускается в формах для внутривенного (флаконы 200 мг) и перорального (таблетки 50 и 200 мг) применения (торговая марка - Vfend, Вифенд). В экспериментальных моделях вориконазол показал большую, по сравнению с итраконазолом и АТ-В, эффективность против грибов рода Aspergillus. Он обладает значительно меньшей токсичностью, чем АТ-В, и значительно большей биодоступностью (до 90%) при пероральном приеме, чем итраконазол (Murphy M. et al., 1997). D. Denning c соавт. (1995) применяли вориконазол для лечения ИАЛ у больных с иммуносупрессией, у многих из которых лечение АТ-В и итраконазолом не дало положительной клинической динамики. Вориконазол вводили внутривенно в той же дозе сроком от 6 до 27 дней и затем перорально 200 мг дважды в день от 4 до 24 недель. Эти авторы отмечали положительную клиническую динамику у 74% больных, в то же время у 26% - лечение было безуспешным. В сравнительном рандомизированном исследовании эффективности вориконазола по сравнению с амфотерицином В при инвазивном аспергиллезе, вориконазол вводили 144 больным внутривенно в дозе 6 мг/кг 2 раза в день в первый день, затем 4 мг/кг два раза в день - 7 дней и затем перорально 200 мг два раза в день (Herbrecht et al., 2002). Была отмечена более высокая эффективность лечения и меньший уровень побочных эффектов по сравнению с традиционным АТ-В деоксихолатом, вводившимся в дозе 1-1,5 мг/кг/день. Таким образом, вориконазол становится препаратом первой линии для лечения ИАЛ.

Однако в настоящее время для лечения большинства больных инвазивным аспергиллезом препаратом выбора все еще остается АТ-В. Предпочтение следует отдавать внутривенному пути введения, по крайней мере, в начале терапии у тяжелых больных, так как при этом обеспечено полное поступление препарата в организм (B-III). Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) АТ-В для грибов рода Aspergillus при исследованиях in vitro обычно варьирует в пределах 0,5 до 2 мг/л. Резистентность к АТ-В, хотя и описана (Verveij et al., 1994), но наблюдается крайне редко и не является актуальной проблемой. Роль итраконазола для лечения острого инвазивного аспергиллеза широко обсуждается. Поэтому представляется целесообразным проведение длительной терапии итраконазолом после купирования АТ-В острого процесса. Пероральная форма итраконазола является альтернативой использования АТ-В у больных, которые тщательно соблюдают медицинские рекомендации, одновременно не принимают медикаменты, взаимодействующие с итраконазолом, и у которых не нарушено всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта. Логичным представляется использование внутривенного АТ-В на начальном этапе лечения - по крайней мере, до того, как удастся остановить прогрессирование, с последующим переходом на пероральный прием итраконазола (С-III). Следует помнить, что риск рецидивов составляет 30% и, когда рецидив случается, уровень смертности достигает 80%. Основные лечебные режимы при остром ИАЛ представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные лечебные режимы при инвазивном аспергиллезе (по Denning D.W.,1996 с дополнениями):

Примечания:

*концентрация более 5 мг/л предполагает, что биодоступность препарата удовлетворительная.

Оптимальная длительность антифунгальной терапии ИАЛ четко не определена. Она зависит от распространенности процесса, ответа на лечение, наличия фоновых заболеваний и иммунного статуса. Можно считать разумным продолжение терапии с целью полной эрадикации возбудителя даже после исчезновения клинических и рентгенологических проявлений, отрицательных бактериологических посевов и уменьшения обратимых предрасполагающих состояний (B-III). Длительность лечения диктуется клиническим ответом, а не предполагаемой кумулятивной дозой. Более или менее определенно можно говорить лишь о минимальных сроках лечения. Считают, что длительность лечения инвазивного аспергиллеза не должна быть менее двух недель. Из 84 больных, описанных D.Denning (1996), лечившихся менее 14 дней, выжил только один. В среднем общая курсовая доза АТ-B составляет 1,5-2,0 г, затем терапию АТ-В обычно прекращают. Однако еще раз следует повторить, что лечение должно быть индивидуализировано во всех случаях. Больным с острым инвазивным аспергиллезом АТ-В вводят ежедневно. Лечение также следует продолжать на фоне химиотерапии. У больных, уже перенесших инвазивный микоз, возобновление противогрибкового лечения на период химиотерапии представляется рациональным даже при кажущемся отсутствии ее симптомов. Ответ на проводимые мероприятия в это группе больных во многом зависит от таких факторов как наличие нейтропении, от функциональной способности нейтрофилов, выраженности иммуносупрессии, функционирования трансплантата, а также от распространенности аспергиллеза до начала лечения.

Следует отметить, что лихорадку и озноб отмечают почти у всех больных, получающих АТ-В, тогда как другие побочные реакции могут возникать совершенно непредсказуемо. Существует способ применения АТ-В, при котором начальная доза составляет 0,1 мг/кг/сутки с постепенным (в течение 2 - 3 дней) увеличением дозы до терапевтической. Однако для больных из группы высокого риска развития инвазивных микозов этот способ не подходит, поскольку такой больной нуждается в безотлагательном начале лечения. Альтернативный способ заключается в пробном введении 1 мг в течение 30 минут с последующим введением уже полной суточной дозы. В некоторых клиниках полную дозу (1 мг/кг) вводят без пробного введения в первый день лечения. Введение АТ-В должно продолжаться 2-6 часов (обычно не менее 4-х часов). Препарат вводят только на 5% глюкозе и во время введения раствор защищают от яркого света. Через 7-10 дней введения интенсивность побочных реакций на введение АТ-В обычно снижается. С целью уменьшения нефротоксичности традиционного АТ-В были разработаны липидассоциированные формы АТ-В. АТ-В в липидных комплексах или в липосомах имеет антифунгальную активность, сравнимую с традиционным АТ-В, но отличается фармакологическими и токсикологическими свойствами. Липидные комплексы АТ-В (Абелсет, Abelcet) построены по типу двухсторонней мембраны в виде лент; коллоидная дисперсия АТ-В (Амфотек, Amphotec, Амфоцил, Amphocil) представляет собой комплексы холестерил сульфата с АТ-В в виде микродисков, а истиный липосомальный АТ-В (Амбизом, Ambisome) - соединения в виде микросфер.

Для уменьшения явления лихорадки на фоне лечения АТ-В иногда назначают так называемую "премедикацию": per os ацетоминофен (парацетамол) 650 мг каждые 4 часа или дифенгидрамин (димедрол) 100 мг. Иногда эти препараты дают вместе за полчаса до начала введения АТ-В. Внутривенное введение преднизолона или гидрокортизона (25-50мг) перед введением АТ-В также уменьшает токсические реакции, хотя введений КС для премедикации в целом желательно избегать. С целью минимизации токсичности АТ-В также используют внутривенное вливание 1 литра 0,9% раствора натрия хлорида непосредственно перед введением АТ-В (Heidemann et al, 1983). В отделении онкологии и гематологии клиники Шарите (Университет Гумбольдта, Берлин) применяют профилактическое назначение ацетомифена (парацетамола) и медленную инфузию дифенина внутривенно капельно - 10-20 мг/час (Рунке, 2000). Кортикостероиды назначают только в исключительных случаях. Такая тактика позволяет многим пациентам избежать острых побочных явлений. В тех случаях, когда этого достичь не удается, и присоединяются нарушения гемодинамики, больным назначают липосомальный АТ-В (амбизом).

Итраконазол (выпускается в России под торговым названием «Румикоз») успешно используется при инвазивных процессах, обусловленных грибами рода Aspergillus. По данным экспериментов in vitro итраконазол также проявляет активность против грибов Aspergillus sp., как и АТ-В. Его МИК для этих грибов находится в пределах от 0,25 до 0,5 мг/л (Espinel-Ingroff et al., 1997). Однако итраконазол имеет не менее серьезные недостатки, чем АТ-В. Прежде всего, пока отсутствует форма для внутривенного введения, что затрудняет его назначение больным, которые не могут глотать и имеют нарушение абсорбции в желудочно-кишечном тракте. В связи с этим в этих группах больных необходимо мониторирование сывороточной концентрации итраконазола для контроля его всасывания. Итраконазол эффективен у больных с менее выраженным иммунодефицитом, у которых в меньшей степени нарушена абсорбция из желудочно-кишечного тракта, например у пациентов, перенесших трансплантации солидных органов, с апластической анемией, лимфомами и нарушениями клеточного иммунитета, включая ВИЧ-инфекцию (Latge, 1999). Его назначение показано также в случаях, когда терапия АТ-В неэффективна. M.A. Viviani с соавт. (1989) давали итраконазол в дозе 100-400 мг больным инвазивным аспергиллезом и достигли излечения у 9 из 35, а у 15 - получили значительное улучшение. Положительный ответ на лечение больных инвазивным аспергиллезом, имеющих выраженную иммуносупресию (с гемобластозами и после пересадки внутренних органов), требует использования относительно высоких доз итраконазола (в среднем 5, но не менее 4 мг/кг) в течение первых 60 дней терапии (Viviani et al., 1989). В трех сериях (Klein, 1996) 42 из 54 больных, получавших 100-400 мг/день итраконазол, были вылечены. По другим данным (Kauffman H.F., 1996) в исследовании 76 больных аспергиллезом с применением итраконазола эффект лечения отмечался лишь у 39%. Комбинации итраконазола с АТ-В индифферентны или даже антагонистичны (Kontoyiannis, 2000). Следует помнить, что биодоступность итраконазола при приеме с пищей в 2-3 раза выше, а медикаменты, снижающие кислотность (ранитидин, омепразол и т.п.), уменьшают его абсорбцию (Como J.A. et al., 1994). Комбинация итраконазола с b-гидроксициклодекстрином позволила создать формы для внутривенного введения и, в то же время, при приеме этого раствора per os достичь абсорбции более 60%. В настоящее время из этих двух форм пока доступен только итраконазол в растворе для перорального приема (10 мг/мл по во флаконе объемом 150 мл). Обычный прием - по 10 мл (100 мг) натощак. Раствор итраконазола при пероральном приеме создавал необходимую концентрацию в крови, но терапия сопровождалась побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (Morgenstern G.R.et al., 1997). Лекарственные формы итраконазола для внутривенного введения проходят клинические испытания. Следует помнить, что абсорбция итраконазола уменьшается у больных с острым лейкозом и ВИЧ-инфекцией, поэтому для лечения острого инвазивного аспергиллеза, в связи с его лучшей абсорбцией, целесообразно использовать именно раствор для перорального приема. Хотя четкой корреляции между клиническим ответом и концентрацией итраконазола в сыворотке нет, у тяжелых больных для контроля абсорбции при пероральном приеме необходим мониторинг его содержанием в сыворотке. Целесообразность назначения так называемых "доз насыщения" (300 мг дважды в день - 3-4 дня) может быть рассмотрена для отдельных групп больных.

В последнее время для лечения инвазивных микозов были созданы антифунгальные препараты из нового класса химических соединений - пневмокандинов. Пневмокандины являются аналогами эхинокандинов (один из классов эхинокандиновых липопротеинов). Эти препараты имеют существенное преимущество для лечения инвазивного кандидоза, так как эффективны против грибов рода Candida, резистентных к флюконазолу. Однако ситуация с применением пневмокандинов при аспергиллезе остается не вполне ясной. Несмотря на то, что пнемокандины действуют на синтез β-1,3-D-глюкана, в большом количестве входящего в состав клеточной стенки грибов рода Aspergillus, пневмокандины не убивают аспергиллы. При концентрациях выше МИК имеет место подавление роста грибов и повреждение клеточной стенки, что было показано при исследованиях in vitro (Denning, 2002). В экспериментальных моделях аспергиллеза выживаемость после лечения пнемокандинами улучшалась, однако при культуральном исследовании пораженных органов грибы все же высевали. С другой стороны, в клинике при лечении инвазивного аспергиллеза результаты оказались более впечатляющими: у 35% больных, резистентных к терапии другими антифунгальными препаратами, наблюдали положительную динамику (Raad et al., 2000). В данную группу попали больные с рецидивами лейкоза, лимфом или леченые после аллотрансплантации стволовых клеток, т.е. с такими процессами, когда инвазивный аспергиллез вызывает наибольшую летальность. Больные с постоянной нейтропенией ответили на терапию хуже.

Первым препаратом этого класса, разрешенным к применению, является каспофунгин (Кансидас, Cancidas), выпускаемый в лекарственной форме для внутривенного введения (флакон содержит 50 мг препарата, который разводят в 0,9% растворе хлорида натрия). Препарат, прежде всего, был предназначен для антифунгальной терапии больных инвазивными формами аспергиллеза, резистентными к стандартной терапии или с непереносимостью других антифунгальных препаратов. Рекомендуемые дозы: в первый день 70 мг один раз в сутки, затем 50 мг один раз в день внутривенно. Исследованиями in vitro показано, что каспофунгин не является ингибитором или субстратом каких-либо изоэнзимов системы цитохрома Р450. На здоровых добровольцах установлено, что каспофунгин не взаимодействует с другими антифунгальными препаратами (итраконазолом или АТ-В). Когда каспофунгин назначают вместе с индукторами лекарственного клиренса, такими как рифампицин, дексаметазон, карбамазепин, если нет адекватного клинического ответа, то доза каспофунгина может быть увеличена до 70 мг. Отсутствуют какие-либо данные о возможности применения каспофунгина параллельно с циклоспорином, поэтому такое сочетание пока не рекомендуют. Побочные действия препарата: лихорадка, флебиты, тромбофлебиты в месте вливаний, головная боль, тошнота, сыпь, покраснение кожи, умеренное повышение уровня ферментов печени и случаи анафилаксии.

Несмотря на некоторые нерешенные проблемы применения пневмокандинов при аспергиллезе, эти препараты, несомненно, могут быть использованы как препараты резерва или как компоненты комбинированной антифунгальной терапии в наиболее сложных и резистентных к терапии случаях. Другие препараты из группы эхинокандинов, такие как микафунгин и анидулафунгин, проходят клинические испытания.

6. Хирургическое лечение при инвазивном аспергиллезе.

Хирургическое лечение может быть использовано для лечения локальных форм инвазивного аспергиллеза: при персистирующих легочных инфильтратах у больных перед трансплантацией костного мозга или перед агрессивной химиотерапией; при значительном кровохарканье; при повреждении крупных кровеносных сосудов или бронхов. Причем риск кровотечения возрастает в период, когда количество нейтрофилов начинает нормализоваться. Таким образом, можно выделить три показания для проведения хирургической резекции легочной ткани при инвазивном аспергиллезе:

1. Предупреждение массивного кровохарканья, когда очаги аспергиллеза угрожают целостности легочной артерии.

2. Уменьшение объема остающихся масс грибов перед повторной миелоаблативной терапией (особенно перед трансплантацией костного мозга).

3. Открытая биопсия легкого для подтверждения диагноза.

У иммунокопрометированных больных с инвазивным аспергиллезом и особенно при нейтропении, массивные кровохарканья могут быть причиной смерти в 10-15% случаев. Ангиотропизм грибов Aspergillus объясняет механизмы кровохарканья, хотя полностью они так и не ясны. В течение периода нейтропении, следующего за химиотерапией, грибы колонизируют и инвазируют бронхи, проникая в мелкие артерии и вызвая локальные инфаркты. Когда костный мозг восстанавливается, число гранулоцитов возрастает, и их протеолитические энзимы освобождаются из лейкоцитов в места аспергиллезной инфекции. Это может вызвать локальную деструкцию легочной ткани. При наличии очага поражения вблизи легочной артерии или ответвлений от нее этот процесс может вызвать перфорацию стенки артерии и возникновение массивного легочного кровотечения. Поэтому восстановление количества гранулоцитов является самым критическим и опасным периодом для пациентов. В случае угрозы для целостности легочной артерии удаление пораженной легочной ткани снижает риск перфорации крупных сосудов. Решение об оперативном лечении принимается после тщательного КТ исследования, а сама операция должна производится до восстановления костного мозга. Если резекция ограничивается лобэктомией, то, несмотря на нейтропению, постоперативные осложения отмечают редко (Caillot et al., 1997).

3.7. Комбинированная антифунгальная терапия.

Антимикотики - один из немногих классов антимикробных средств, у которых имеются четко предполагаемые антагонистические взаимодействия, основанные на их механизмах действия. Существуют два основных антагонистических механизма. Ингибирование азолами синтеза эргостерола как бы исчерпывает участки воздействия, необходимые для последующей противогрибковой активности АТ-B. Важно обратить внимание, что не все азолы имеют подобную активность, препятствующую действию АТ-В. Флуконазол, в отличие от других азолов, является относительно гидрофильным и имеет обратимое связывание с 14-a-деметилазой. Предположительным механизмом действия липофильных препаратов типа кетоконазола и итраконазола может являться блокада взаимодействия АТ-B со стероловыми компонентами на клеточной мембране гриба за счет адсорбции к поверхности клетки. Напротив, флуконазол не накапливается в богатой липидами клеточной мембране и, таким образом, не должен препятствовать активности АТ-В.

Эти механизмы взаимодействия между азолами и АТ-В не предполагают, per se, истинного антагонизма. Скорее, происходит потеря потенциала АТ-В, так как активность азолов не изменяется. На практическом уровне добавление АТ-В к терапии азолами не улучшает клинический ответ, а только увеличивает токсичность или стоимость лечения. Поэтому такая комбинация, исходя из общей схемы противогрибковых взаимодействий, могла бы рассматриваться как антагонистическая (Lewis, 2001).

Комбинации АТ-В с рифампицином не рекомендуются для применения.

3.8. Эмпирическая терапия при лихорадке неясного генеза.

Описанные до сих пор лечебные подходы рекомендуют в тех случаях, когда возбудитель инфекции известен. Достаточно часто, особенно в раннем периоде грибковой инфекции, за исключением фунгемии, определить возбудителя не удается. Трудности диагностики и высокая летальность пациентов с нейтропенией от инвазивных грибковых инфекций, нередко выявляемых только на аутопсии, заставили разработать концепцию эмпирической антимикотической терапии. Ее проводят в случаях фебрильной лихорадки, рефрактерной к антибиотикам. Лихорадка считается рефрактерной, если фебрилитет сохраняется в течение 5-7 дней на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия. В качестве стандарта в такой ситуации принято считать применение АТ-В в дозе 0,5-0,6 мг/кг/сутки. По данным некоторых исследований такая эмпирическая антифунгальная терапия позволяет снизить частоту инвазивных грибковых инфекций (Рунке, 2000). В качестве альтернативы исследуют возможность применения липосомальной формы АТ-В (амбизома) 3 мг/кг/день. Так, сравнение эффективности и токсичности эмпирического применения амбизома и АТ-В у пациентов с рефрактерной к антибиотикам нейтропенической лихорадкой показало, что, несмотря на сравнимые показатели общей выживаемости больных, применение амбизома позволило снизить частоту подтвержденных грибковых инфекций, уменьшить продолжительность фебрильной лихорадки и уровень нефротоксичности (Obayashi et al., 1995). Лечение проводят до завершения периода агранулоцитоза (содержание нейтрофилов >1,0 ´ 10⁹/л в течение 3 дней) и в течение 7 дней после купирования лихорадки. Общий курс лечения должен быть не менее 14 дней.

3.9. Профилактика инвазивного аспергиллеза легких.

Первичная профилактика ИАЛ не разработана. Предпринимались попытки профилактической терапии ингаляциями АТ-В в группах риска, однако крупными рандомизированными исследованиями эффективность этого метода не подтверждена (Heinemann V. et al., 1997). Опыт профилактического введения внутривенно АТ-В (Tollemar, 1993) представляется недостаточным. Также отсутствуют рандомизированные исследования по применению итраконазола в капсулах с целью профилактики инвазивного аспергиллеза (Todechini et al., 1993); к тому же выявлено, что у ряда больных итраконазол находился в крови в очень низкой концентрации, недостаточной для осуществления протективного эффекта.

Больные ИАЛ на фоне нейтропении, у которых антимикотическая терапия была прекращена, при назначении повторных курсов химиотерапии (или перенесших пересадку костного мозга) нуждаются во вторичной профилактической терапии (Denning D.W., 1994). Они должны получать АТ-В в дозе 1 мг/кг/день внутривенно через день с первого дня начала периода нейтропении. В последнее время имеются предложения о применении для вторичной профилактики менее токсичных антимикотиков, таких как итраконазол, вориконазол и даже каспофунгин. Итраконазол назначают в дозе 400 мг/день с первого дня цитостатической терапии.

Кроме антифунгальных препаратов для профилактики рецидивов ИАЛ у больных с гемобластозами во время проведения цитостатической терапии использовали рекомбинантные гранулоцитарные и гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (Nemunaitis J. et al., 1993). С этой целью нейпоген или лейкомакс назначали через 24 часа после завершения введения цитостатиков и вводили ежеденевно внутривенно или подкожно в дозе 5 мкг/кг массы тела в сутки до увеличения нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови более 1,0 ´ 10⁹ /л (ASCO, 1994). В то же время, роль колониестимулирующих факторов основана пока на отдельных наблюдениях, и определенных рекомендаций по их применению при инвазивном аспергиллезе нет (С-III), так как увеличение выживаемости при их использовании не доказано.

3.10. Профилактика нозокомиального (внутрибольничного) аспергиллеза.

ИАЛ является типичным примером внутригоспитальной инфекции. Отмечена связь вспышек заболевания с проведением в больницах ремонтных работ, которые обычно ведут к повышению в воздухе концентрации пыли, содержащей споры грибов. В других случаях источником являлись системы кондиционирования и фильтрации воздуха, загрязнынные плесневыми грибами. Существуют нормативы на содержание спор грибов Aspergillus spp. для палат, где находятся реципиенты костного мозга. Безопасная концентрация составляет 0,009 КОЕ/м³, а при концентрации 0,9 КОЕ/м³ риск развития ИАЛ возрастает до 5,4%. Следует помнить, что источником спор могут быть земля цветочных горшков, продукты питания (орехи, чай, черный перец, кофе и др.), а также аппаратура искусственной вентиляции легких (Беляков Н.А. и соавт., 1999).

К мерам предупреждения внутрибольничного аспергиллеза можно отнести:

- контроль наличия аспергилл в воздухе помещений, где находятся больные групп риска;

- оборудование палат, где находятся больные групп риска, системами фильтрации воздуха;

- надежная изоляция палат во время ремонтных работ, проводимых на территории больницы;

- эффективная прямая приточная вентиляция палат (замена воздуха от 15 до 400 объемов в час);

- устранение протечек, увлажнения потолков и стен;

- предупреждение носительства грибов медицинским персоналом.

Аспергиллемы легких

В.С. Митрофанов, Р.М. Чернопятова

НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Россия.

Р е з ю м е

В статье представлен обзор литературы и собственный опыт ведения 82 больных с аспергиллемами легких. Аспергиллема легких обычно отмечалась у мужчин в возрасте от 40 до 60 лет с преобладанием локализации в верхних долях (93%) и преимущественно в правой верхней доле (66%). Aspergillus fumigatus были выделены у 35%, а IgG к Aspergillus fumigatus у 71% больных. Эффективность консервативной антифунгальной терапии отмечена у 56%. В настоящее время итраконазол является препаратом выбора для лечения больных с аспергиллемами легких

Ключевые слова: Aspergillus, аспергиллема, аспергиллез, мицетома.

PULMONARY ASPERGILLOMAS

V.S. Mitrofanov, R.M. Chernopyatova

S u m m u r y

Review of literature and own experience of management of pulmonary aspergilloma in 82 patients is reported. Pulmonary aspergilloma usually occur in males on 40-60 year old. Localisation in upper right lobe is prevalence (66%). Aspergillus fumigatus was isolated in 35% and Aspergillus antibody in 71%. Many cases did not respond to antifungal therapy. Itraconazole is the best treatment available at the moment for patients with pulmonary aspergilloma, but more effective and appropriate therapeutic regimens are needed.

Key words: Aspergillus, aspergilloma, bronchopulmonary aspergillosis, mycetoma.

ВВЕДЕНИЕ

Аспергиллема легких представляет собой шарообразный конгломерат("fungus ball"), состоящий из мицелия гриба и клеточного детрита, находящийся в хронической легочной полости. Рентгенологическая картина аспергиллемы чрезвычайно характерна и представляет собой округлую массу внутри легочной полости с прослойкой воздуха, напоминающую мениск или венчик ("halo sigh"- симптом венчика или нимба) (рис.1). Иногда такая тень может смещаться при изменении положения тела ("симптом погремушки"). Полость может быть как круглой, так и овальной, удлиненной или неправильной формы. Иногда видно толстую стенку полости, утолщенную плевру, в некоторых случаях - плотные кальцификаты.

Несмотря на то, что грибы Pseudoallesheria boydii, Mucor spp., а также актиномицеты в очень редких случаях могут давать подобный рост в полости легкого, чаще всего такие образования ассоциируются с грибами рода Aspergillus. Макроскопически аспергиллема представляет собой дисковидные, мембранозные или гранулярные массы рыхлой консистенции находящиеся внутри легочной полости (Severo L.C. et al., 1990)[1]. В центральной части шара мицелий обычно разбухает, дегенерирует и может иметь разную ширину. На периферии нити мицелия нормальной толщины и иногда можно обнаружить конидиальные головки. Грибной комок может быть разных размеров и веса, коричневого цвета и, иногда, иметь зловонный запах из-за ассоциации с бактериями. Обычно присутствует серозно-кровянистый экссудат (Bardana Jr.E.J.,1985)[2]. Отмечено, что появление гнойного компонента обычно служит показателем гибели грибов, поскольку аспергиллы выделяют антибиотические вещества (Avila R., 1968)[3]. Такие некротические массы могут откашливаться больными в виде густой гнойной мокроты (Severo L.S. et al., 1990)[1].

Нет точных данных о встречаемости аспергиллем в общей популяции. На обзоре 60.000 рентгенограмм грудной клетки в Великобритании аспергиллема была обнаружена в 0,01% (Mac Pherson P., 1965)[4]. Другие исследователи дают данные 0,017% (Valkey B., Rose H.D., 1976)[5]. При выборочном обследовании больных в пульмонологических санаториях Чехословакии у 10,5% были выявлены признаки аспергиллемы легких [6]. В других исследованиях при обзоре посттуберкулезных полостей из 544 больных 25% имели преципитирующие антитела к Aspergillus и 11% - рентгенологически очевидные аспергиллемы (BTTA, 1968)[7]. При наблюдении этой группы в динамике очевидные аспергиллемы обнаружили уже у 17%, причем новые случаи определяли у больных, преимущественно имевших ранее преципитирующие антитела к Aspergillus в сыворотке крови во время первого обследования (BTTA, 1968)[7]. Недавние публикации (Chatzimichalis A., et al., 1998)[8] говорят об уменьшении встречаемости аспергиллем в посттуберкулезных полостях до 17%, по сравнению с 57% в более ранних исследованиях, что может быть также и следствием улучшения диагностики туберкулеза.

Наиболее общим предрасполагающим фактором развития аспергиллемы является наличие предшествующей легочной полости. Аспергиллемы находят в полостях, связанных с широким спектром легочных заболеваний, включая туберкулез, гистоплазмоз, саркоидоз, бронхиальные кисты, асбестоз, анкилозирующий спондиллит, бронхоэктазы, а также злокачественные опухоли (Hanagiri K., 1993)[9]. В одном наблюдении отмечен рост грибов в рубцующейся полости паренхимы и сегментарного бронха дистальнее обтурирующей бронх карциномы. В другом случае наблюдали колонизацию грибами внутренней поверхности периферической распадающейся опухоли (Smith F.B. et al., 1991)[10]. Эти же авторы описали еще 8 подобных случаев колонизации грибами рода Aspergillus опухолевых полостей. В отличие от посттуберкулезных полостей у таких больных не наблюдали типичной смещаемости грибного комка, преципитирующие антитела не были выделены. В этой группе больных не отмечалось также массивных кровохарканий. У. Хенрикс (1992)[11] описал случай аспергиллемы, образовавшейся в полости, возникшей вследствие анкилозирующего спондиллита (туберкулез тоже не был исключен), когда аспергиллема верхней доли левого легкого с эмпиемой и бронхоплевральной фистулой сдавила спинной мозг, что привело к нижнему парезу. Проведенное лечение (дренаж, амфотерицин В (Амф-В)) дало положительную динамику при длительном наблюдении. В наблюдении [12] по исследованию удаленных аспергиллем среди предлежащих полостей преобладали бронхоэктазы. Описано формирование аспергиллемы непосредственно в просвете бронха [13].

Аспергиллемы в течение длительного времени могут протекать без каких-либо клинических проявлений и быть диагностированы случайно в ходе рутинного рентгенологического обследования. Однако большинство больных все-таки имеет какую-либо клиническую симптоматику, чаще всего - кровохарканье, отмечающееся, по разным данным, в 50 - 90% случаев. Х.Плейт [14]отмечал кровотечения при аспергиллемах в 50-85% случаев. Из 48 описанных им больных у 43(90%) - была поражена верхняя доля и только у 5 - нижняя, а частота кровотечения не зависела от происхождения полости. Кровохарканье отмечено в основном при диаметре аспергиллемы свыше 4 см.

Механизмы кровохарканья при аспергиллемах полностью не вполне ясны. Возможны следующие причины (Severo L.S. et al., 1990)[1]: изъязвление эпителия, повреждение капилляров и мелких сосудов, протеолитического действия ферментов грибов. Не исключен иммунный механизм - реакция Артюса - повреждение иммунными комплексами. Определение уровня преципитирующих антител, гистопатологические исследования, эффект от кортикостероидной терапии подтверждают эту версию (Devies D et al., 1972)[15]. Возможно, имеет значение и ряд других факторов, таких как механическое трение аспергиллемы о грануляции, действие экзотоксина с гемолитическими свойствами и антикоагулянтным фактором, выделяемых грибами.

Степень кровопотери при аспергиллеме прямо пропорциональна степени васкуляризации грануляционной ткани. Кровотечение из верхних долей отмечалось чаще, так как там выше артериальное давление (Remy J., et al., 1977)[16]. Гистопатологическое исследование выявило значительные сосудистые изменения, новые капилляры, тромбы, периартериит с мононуклеарной инфильтрацией. Дж. Сайтон[17] провел гистологическое исследование резецированных аспергиллем. Отличительными особенностями у больных с массивным кровохарканьем была выраженная капиллярная пролиферация стенок полости аспергиллемы и большое количество грануляций, которые и являлись источником кровотечений. Кроме кровохарканья у больных с аспергиллемой могут отмечаться кашель и потеря веса. Повышение температуры бывает редко и только при присоединении бактериальной инфекции.

Отмечено, что рентгенологическая картина типична только в 50-60% случаев аспергиллем (Severo L.C. et al., 1990) [1]. Иногда случаях грибной комок так мал или так велик, что воздушный "мениск" отсутствует. В подобных случаях томография или компьютерная томография повышает визуализацию аспергиллемы. Установлено, что ранним сигналом колонизации полости грибами является утолщение стенок полости (Severo L.C. et al., 1990)[1]. Макроскопически в этот период полость покрыта желтыми мембранозными налетами 2-3 мм толщиной, образованными мицелием и может быть покрыта конидиоспорами. На этой стадии наиболее выражен иммунный ответ. При грибном росте диаметр полости становится меньше, а стенка полости и соседняя плевра - толще. Грибной комок 3 см в диаметре может сформироваться за 9 недель (Wright P.G. et al., 1976)[18].

Если вентиляция полости прекращается и воздух адсорбируется, то аспергиллема может на рентгенограмме выглядеть как бугристый узел, напоминающий опухоль (Rzepecki W. et al., 1978)[19]. В таких случах диагностика затруднена, поскольку специфические антитела обычно не определяются. Диагноз можно установить только биопсией. Гистопатологически - это мертвый грибной комок.

Некоторые исследователи (Pimentel J.C., 1966)[20] выделяли следующие стадии развития аспергиллемы: начальная стадия; абортивная форма; полностью развитой грибной шар; грибной шар, содержащий мертвые грибы; кальцинированный грибной шар; остаточная (резидуальная) стадия.

Отмечено, что кровохарканье случается чаще при росте аспергиллемы. Иногда грибной комок уменьшается в размерах, кровь становится серонегативной, вероятно, вследствие гибели грибов. Эта картина может не меняться длительное время. Спонтанный лизис шара наблюдается в 7-10% случаев (Hammerman K.J. et al., 1974)[21] . Чем острее начало предшествуюшего заболевания, - тем бóльшая вероятность спонтанного разрешения аспергиллемы. Ассоциация с бактериальной флорой способствует лизису аспергиллемы. Если аспергиллема двухсторонняя или большого размера, может развиваться легочная недостаточность, иногда - со смертельным исходом. Обычно грибной рост ограничен просветом полости. Более того, полость частично или полностью может покрываться эпителием. Однако грибные элементы не всегда ограничены просветом полости. Иногда, если имеется иммуносупрессия, грибы инвазируют в стенку полости. Эта инвазия обычно случается там, где полость не полностью покрыта эпителием, т.е. в области грануляционной ткани (Schaffner A., et al., 1982)[22].

Диагноз аспергиллемы первоначально предполагают после рентгенологического исследования. Также обычно исследуют мокроту, и наличие грибов в мокроте может подтверждать диагноз. Однако нередко грибы в мокроте не обнаруживают. Во всех случаях активного процесса важное значение имеет серологическое исследование. В некоторых случаях бронхоскопия может определить место кровохарканья. В то же время в интрабронхиальных смывах, соскобах и биоптате можно выделить грибы Aspergillus. В некоторых случаях при кровотечении диагноз устанавливается в процессе оперативного лечения после торакотомии (Pennington J.E., 1980)[23].

В дигностике аспергиллемы важное значение придается серологическому исследованию. Частота выявления преципитирующих антител у больных с аспергиллемами легких по разным данным существенно различается, но, в целом, в этой группе остается достаточно высокой - от 75 до 92% [24] (BTTA)[24]. Антитела к A.fumigatus могут обнаруживаться еще перед тем, как аспергиллема становится рентгенологически распознаваемой (Voisin C. et al., 1964)[25]. Иногда повышение серологической реактивности отмечается в ходе формирования аспергиллемы (North M.L. et al., 1972)[26]. При фиброзно-кавернозном туберкулезе в течение 3 лет аспергиллема развивалась в 15% случаев у больных с преципитирующими антителами к A.fumigatus, а в 7% без преципитинов (BTTA, 1970)[9]. Более того, у больных с установленной аспергиллемой количество преципитирующих антител часто падает (BTTA, 1970)[9]. Это связывают с тем, что большинство тесных контактов между грибами и легочной тканью происходит на ранней стадии развития аспергиллемы. Учитывая большое число больных с обнаруживаемыми преципитирующими антителами, у которых аспергиллема не развилась, предполагается существование спонтанного разрешения от аспергиллеза (ВТТА, 1970)[9]. Больные, у которых аспергиллемы были резецированы, становятся преципитиннегативными за 1-2 года, но в некоторых случаях преципитирующие антитела определяют в течение более долгого периода (Halweg H., et al., 1968; Longbottom J.L. et al., 1964; North M.L. et al., 1972)[27,28]. Дж.Пепис [29] подчеркнул тот факт, что большинство больных с аспергиллемами не являются атопиками. БТТА (1968, 1970)[26,9] также сообщила, что аспергиллемы у атопиков с посттуберкулезными полостями встречаются реже, чем у неатопиков. Некоторые авторы (Van Rens M.T. et al., 1998)[30] считают, что изменение концентрации IgA A.fumigatus. может быть более информативным, чем IgG A.fumigatus, т.к. это дает информацию о степени активности микотического процесса.

Дж.Джевкес c соавт. (1983)[31] проанализировали причины смерти у 85 наблюдаемых больных с аспергиллемами. 17(20%) больных умерли от респираторных нарушений, включавших острую пневмонию, хроническую гнойную пневмонию и дыхательную недостаточность. 7 больных (8%) скончались после оперативных вмешательств по поводу аспергиллемы. Легочное кровотечение как причина смерти отмечена у 3 (3,5%), нереспираторные расстройства - у 9 больных (10,5%).

Наиболее старым методом лечения аспергиллем является назначение йодистого калия. Описан хороший терапевтический эффект от перорального приема 24-30 г йодистого калия у 2 больных с аспергиллемой (Utz J.P. et al., 1959)[32]. Ramirez R.J.(1964)[33] описал успешную терапию 2 больных повторными эндобронхиальными введениями Амф-В и 2% раствора йодистого калия в течение 29 дней и 3 мес., соответственно. Результаты были представлены как больший эффект йодной терапии в лечении аспергиллемы по сравнению с Амф-В. Однако электролитные нарушения вследствие получения больших доз йодидов ограничивают применение этого вида терапии.

M. Вербицка (1996)[34] применяла итраконазол (ИК) для лечения 11 больных с аспергиллемами. Положительный эффект был получен только у одного. С другой стороны, Х. Нива с соавт.[35] исследовали концентрации ИК в легочной ткани и в самой аспергиллеме у больной 66-лет, получавшей ИК в течение 8 месяцев. Концентрация ИК в плазме крови составила 249 нг/мл, в легочной ткани - 81 нг/г и в аспергиллеме - 837 нг/г. Все грибы были нежизнеспособны. Проведенное многоцентровое исследование по использованию ИК для лечения аспергиллемы легких в 1997 году (Tsubura E., 1997)[36] подтвердило, что ИК попадает непосредственно в грибной комок и в стенки полости в достаточных для антифунгального действия концентрациях. ИК назначали 100-200 мг один раз в день сразу после завтрака. Общая эффективность лечения расценивается авторами как 63,4%.

P.Gilbert (1988)[37] использовал технику дренирования и аспирации аспергилем по Мональди с внутриполостным введением Амф-В. Описан также успешный опыт местной терапии с применением паст с нистатином и АТ-В (Halweg H. et al., 1983)[38]. В последние годы получен положительный опыт по введению пасты с АТ-В чрезкожно под контролем компьютерной томографии (Giron J. et al., 1998)[39]. Паста состояла из Амф-В 50 мг, липиодола 2,4 мл и суппоцира С с температурой плавления 39-40° 7,6 мл. Курс лечения составлял 3-4 инстилляции за 10-20 дней, хотя в некоторых случаях достаточно было проведения одной инстилляции. Прекращение кровохарканья было достигнуто у всех 40 больных, у 26 - аспергиллема полностью исчезла, и преципитирующие антитела к A.fumigatus не выделяли. Полное исчезновение аспергиллемы и полости получено у 3 больных.

Оперативное лечение аспергиллем в настоящее время является стандартной методом лечения аспергиллем, которое выполняют обычно в случаях рецидивирующего кровохарканья или по жизненным показаниям - при профузном кровотечении. А.Х. Керимов (1988)[40] отмечал достаточно высокий процент осложнений в послеоперационном периоде. Так, из 18 прооперированных больных у 5 - образовались аспергиллемы остаточной плевральной полости, у одного больного процесс перешел в хроническую бронхопневмонию и у 3 - сформировались бронхоплевральные свищи. В недавнем исследовании Х. Кабири с соавт.(1999)[41] осложнения отмечены в 39% случаев после оперативного лечения по поводу аспергиллем.

ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Мы наблюдали 82 больного с аспергиллемами, которые были распределены на 3 группы:

1. С одной аспергиллемой (n- 73).
2. С множественными аспергиллемами легких (n-6).
3. С аспергиллемами остаточных плевральных полостей (n-3).

Результаты обследования больных с одной аспергиллемой.

Общее количество больных - 73, мужчин-46 (63%) , женщин -27 (37%). Возрастная характеристика больных представлена в таблице 3.

Таблица 1

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ С АСПЕРГИЛЛЕМАМИ по возрасту (n-73)

Таким образом, среди больных преобладала группа больных от 40 до 60 лет.

Частота встречаемости аспергиллем по локализации представлена в таблице 2.

Таблица 2

Частота встречаемости аспергиллем по локализации (n-73)

Как видно из таблицы, в 93% были поражены верхние доли легких, преимущественно справа(66%), и не выявлено различий в локализации в зависимости от пола.

У 18 (25%) больных на момент обращения какая-либо симптоматика отсутствовала, у 31(42%) - процесс сопровождался умеренными болями в грудной клетке и/или клиникой хронического бронхита. Кровохарканье отмечали у 24 больных (33%). Преципитирующие антитела к A.fumigatus обнаруживали у 52 (71%). Культуральное исследование мокроты производили у 65 больных. Грибы Аspergillus spp. из мокроты были выделены у 23 (35%). Сочетание высевов с обнаружением специфических антител выявлено у 20 (31%). В одном случае при гистологическом исследовании удаленной аспергиллемы выявлено сочетание двух грибов: Aspergillus и Mucor spp.

Чаще всего формирование аспергиллем проходило на фоне образования полостей в ходе патологического процесса, расцениваемого как туберкулез легких. Хотя туберкулостатическую терапию получали на этапах лечения 38 (52%) больных, по данным анамнеза микобактерии туберкулеза были обнаружены только у 6 (8%).

Значительное число больных (n-31) имели хронические заболевания органов дыхания, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, пневмофиброз и хронический необструктивный бронхит. Кроме того, аспергиллемы наблюдали у 2 больных анкилозирующим спондиллитом (болезнью Бехтерева). В одном случае аспергиллема нижней доли правого легкого явилась вероятным следствием травмы грудной клетки. Активность микотического процесса оценивали в первую очередь по наличию характерной для аспергиллемы клинической сиптоматики (кровохарканье, боли в грудной клетке). По лабораторным данным активность микотического процесса определяли, прежде всего, по наличию преципитирующих антител к A. fumigatus и динамике на этом фоне неспецифических показателей воспалительного процесса, таких как скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ), которые были достоверно выше у больных с "активными" аспергиллемами, нежели у больных хроническими бронхитами (р<0,05). В группе больных хроническим бронхитом антительный ответ к A.fumigatus был выявлен у 28%, а высев Aspergillus spp. в мороте и/или промывных водах бронхов у 29%. Сочетание высевов с антительным ответом отмечали у 7%. Таким образом, высев грибов имеет меньшее диагностическое значение, чем антительный ответ, поскольку примерно с одинаковой частотой встречается как у больных хроническим бронхитом, так и у больных с аспергиллемой.

Имитации аспергиллемы в виде полостей деструкции с содержимым мы наблюдали прежде всего при опухолевых процессах. В отдельных наблюдениях у лиц пожилого возраста быстрая динамика размеров предполагаемой аспергиллемы и размеров полости при отсутствии специфического антительного ответа являлась следствием опухолевого роста. В таких случаях компьютерная томография (КТ) позволяла уточнить диагноз. Следует отметить, что КТ существенно повышает визуализацию аспергиллемы ( рис. 1).

Рис.1. Компьютерная томограмма больного Г. Диагноз: аспергиллема верхней доли правого легкого.

Формирование аспергиллем наблюдали также в полостях деструкции легкого и в крупных сосудах при остром ИАЛ, в полости деструкции и просвете бронха при ХНЛА, в просвете дилятированного бронха при АБЛА. Это говорит, что образование аспергиллем - наиболее характерная черта аспергиллеза легких.

Исходы аспергиллемы были разнообразными. Мы наблюдали полный лизис и закрытие полости у больной, поступившей в клинику повторно через 6 лет после первого обращения. В другом наблюдении отмечено исчезновение грибного комка и очищение полости непосредственно после проведенной терапии амфоглюкамином. Еще у одной больной аспергиллема исчезла за 1 год с сохранением полости, что было выявлено на контрольной рентгенографии. Иногда содержимое полости в ходе терапии может менять форму. В ряде случаев мы отмечали появление преципитирующих антител к A. fumigatus только после проведения антифунгальной терапии, что, возможно, определяется антигенной стимуляцией вследствие разрушения гриба. Отсутствие какой-либо клинической и рентгенологической динамики, а также преципитирующих антител к A.fumigatus, позволяет предполагать отсутствие активного микотического процесса. Иногда рост грибов в мокроте определяли в течение длительного периода времени без какой-либо клинической симптоматики.

С множественными аспергиллемами наблюдали 6 больных. Особенностью этой патологии являлись более значительные, чем при единичных аспергиллемах, нарушения легочной архитектуры, связанные с появлением множества полостей.Одни больной являлся работником птицефабрики. Наиболее интересным было наблюдение больного с гистиоцитозом-Х (рис.2).

Рис.2. Компьютерные томограммы больного Ц., 42 лет. Диагноз: множественные аспергиллемы легких на фоне гистиоцитоза Х. Видна картина "сотового" легкого, аспергиллемы в правом и левом легких.

Аспергиллемы остаточных плевральных полостей (n-3, все мужчины) сформировались после оперативного лечения по поводу аспергиллемы верхних долей легких. Процесс развивался непосредственно в послеоперационном периоде в виде эмпиемы плевры и формирования бронхоплевральных свищей. Проведение терапии антифунгальными препаратами в 2 случаях привело к закрытию бронхоплевральных свищей и стабилизации процесса. В одном случае процесс перешел в эмпиему плевры. При посеве содержимого плевральной полости были выделены грибы рода Aspergillus.

Антифунгальную терапию проводили 61 больному с аспергиллемами. Большинство (n-38) получали терапию пероральными полиеновыми антибиотиками (амфоглюкамин и микогептин). Положительный эффект отмечен в 56% случаев и заключался в уменьшении клинической симптоматики или динамике лабораторных показателей. ИК назначали 3 больным и в обоих случаях получена положительная динамика, однако в одном - лишь частичная, что, вероятно, связано с недостаточной длительностью курса лечения. Значимого эффекта от ингаляционной терапии при аспергиллемах не получено.

Также не было получено какого-либо клинического эффекта от антифунгальной терапии при отсутствии признаков активности микотического процесса. Однако в отдельных случаях было отмечено повышение титров преципитирующих антител к A.fumigatus после курса лечения, что позволяет предполагать латентное течение микотического процесса.

Таким образом, при обнаружении признаков аспергиллемы существенное значение имеет определение активности микотического процесса. Алгоритм диагностики представлен на рис. 2

Ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных карт показал, что если в течение двух лет активности микотического процесса у больных с аспергиллемами не отмечено, не приходится ожидать его и в дальнейшем.

Отдельную группу составили больные в послеоперационном периоде, в которую вошли 16 больных (11 мужчин и 5 женщин), перенесших операцию по поводу аспергиллемы легких (лобэктомии). В группе больных (n-7), которые получали антифунгальную терапию непосредственно в послеоперационном периоде, - рецидивов микотического процесса не было, тогда как в группе, не получавших терапию (n-9), рецидивы отмечали у 4 (0,44). Таким образом, доказана необходимость проведения всем больным, оперированным по поводу аспергиллем, антифунгальной терапии в послеоперационном периоде. Мы наблюдали больных с аспергиллемами до 8 лет после первого обращения. Развитие злокачественных новообразований отмечали у 2 больных с посттуберкулезными полостями в легких (не в области аспергиллемы) и у одного больного с посттуберкулезной полостью - в толстой кишке. Основной причиной смерти являлись прогрессирующая легочно-сердечная недостаточность на фоне основного заболевания.

ОБСУЖДЕНИЕ

Формирование шарообразных колоний внутри различных полостей является характерной особенностью и важным диагностическим признаком аспергиллеза легких, так как встречается при всех его клинических формах. Так, предлежащей полостью для развития аспергиллемы может служить крупный сосуд у больного с нейтропенией при остром инвазивном аспергиллезе, просвет бронха, легочная полость вследствие острой и хронической деструкции при хроническом некротическом легочном аспергиллезе, бронхоэктаз при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе, придаточные пазухи носа и т.д. Однако в клинической практике под термином "аспергиллема легких" (как отдельная нозологическая форма) обычно рассматривают колонизацию грибами рода Aspergillus хронической вентилируемой легочной полости у больных без выраженной иммуносупрессии.

Аспергиллемы легких отмечали преимущественно у мужчин возрасте от 40 до 60 лет с преобладающей локализацией в верхних долях легких, преимущественно, справа. Аспергиллемы могут формироваться при широком спектре заболеваний легких, протекающих с формированием полостей, и, несмотря на то, что они имеют общие черты, симптоматика может в значительной степени определяться основным заболеванием. Грибы Aspergillu spp., вероятно, не являются выраженным митогеном в отношении системы органов дыхания, в отличие от микобактерий туберкулеза, которые могут выделять вещества, способствующие развитию предрака и рака легкого[42]. Напротив, В.М.Лещенко[44] на основе своих наблюдений предполагал, что продукты метаболизма A.fumigatus могут сдерживать рост опухоли. Однако следует помнить, что аспергиллема может возникать в распадающихся опухолях.

Полная нормализация рентгенологической картины не является целью консервативной терапии больных с аспергиллемами. Целью лечения является купирование имеющейся клинической симптоматики и, прежде всего, кровохарканья. А учитывая, что причиной кровохарканья может быть множество факторов таких как локальная инвазия грибов в стенку полости, а также выделение грибами гемолизирующих ферментов, подавление жизнедеятельности грибов может привести к купированию клинической симптоматики. Несомненным прямым показанием к оперативному лечению аспергилемы является повторное массивное кровохарканье, не поддающиеся консервативной терапии. В ряде случаев аспергилемы редуцируются и исчезают полностью без оперативного лечения. В то же время осложнения и рецидивы не являются редкими исходами оперативного лечения аспергиллем. Выбирая метод лечения, следует помнить данные Дж.Джевкеса с соавт. [31], по которым частота смерти от послеоперационных осложнений превышает частоту смерти от кровотечения у больных с аспергиллемами. Проведение оперативного лечения является показанием для назначения антифунгальной терапии в послеоперационном периоде, что позволяет снизить частоту постоперационных осложнений. Надо отметить низкое значение культурального иследование мокроты для диагностики аспергиллем. Установлено, что грибы Aspergillus spp .примерно с одинаковой частой выделяют у больных хроническими бронхитами и у больных с аспергиллемами , а частота выявленного антительного ответа у больных с аспергиллемами существенно выше. По нашим данным, частота высева грибов в мокроте у больных с аспергиллеми составила 35% и антительного ответа - 71%, что практически идентично последним данным С. Кавамуры с соавт.[44] - (39 и 70%, соответственно). Следовательно, целесообразно использовать следующие критерии диагностики аспергиллемы легких:

1. Рентгенологическая и КТ картина аспергиллемы.
2. Выявление преципитирующих антител к A.fumigatus.

Не вполне ясна роль концентрации спор в воздухе окружающей среды в месте, где проживает больной. Поскольку обнаружено, что аспергиллема чаще формируется у больных, имеющих преципитирующими антитела к A.fumigatus, перспективы имеет профилактика образования аспергиллем в группах риска, то есть проведение лечения, направленного на санацию дыхательных путей от грибов у лиц с наличием полостей в легких. Основанием для такой терапии может служить повышение титров антител к A.fumigatus.

В старших возрастных группах для исключения онкопатологии обязательно нужно проводить КТ.

В формировании множествественных аспергиллем главную роль играют более значительные, чем при единичных аспергиллемах, нарушения легочной архитектуры с образованием множества полостей. Основная проблема в терапии этих форм заключается в том, что оперативный метод лечения в таких случаях обычно противопоказан. Введение в полость паст с Амф-В представляет интерес как раз для этой группы больных, однако эту методику вряд ли можно считать стандартной и, тем более, рутинной. Наиболее безопасным методом лечения аспергиллем остается лечение ИК. Эффективность такой терапии подтверждена, хотя, несомненно, многие факторы могут влиять на течение аспергиллемы. В отличие от амфоглюкамина, который обладает нефротоксичностью, лечение ИК можно проводить длительное время (несколько месяцев) без существенных побочных эффектов в дозе - 100-200 мг в один прием сразу после завтрака. Представляется, что терапию можно начать с дозы 200 мг в сутки, с последующим снижением (через месяц) до 100 мг в сутки. Такая дозировка позволяет создать антифунгальные концентрацию ИК в аспергиллемах. В то же время необходим поиск новых лечебных режимов для лечения больных с аспергиллемами. Это имеет перспективы с появлением в клинике новых лекарственных препаратов, таких как вориконазол и позаконазол.

Наблюдение за больными с аспергиллемами остаточных плевральных полостей подтверждает мнение о необходимости проведения антифунгальной терапии в послеоперационный периоде, поскольку все они были результатом осложнений лобэктомий по поводу аспергиллем.

Предпросмотр	Вложение	Размер
	1.a.slayd166.jpg	58.09 кб
	2.a.slayd167.jpg	47.09 кб
	3.a.slayd168.jpg	67.61 кб
	4.a.slayd169.jpg	58.23 кб
	5.a.slayd170.jpg	47.89 кб
	6.a.slayd171.jpg	52.13 кб
	7.a.slayd172.jpg	50.69 кб
	8.a.slayd173.jpg	50.66 кб

Продолжение.

Предпросмотр	Вложение	Размер
	1.a.slayd203.jpg	99.55 кб
	2.a.slayd204.jpg	70.32 кб

Продолжение.

Предпросмотр	Вложение	Размер
	1.a.slayd206.jpg	57.12 кб
	2.a.slayd207.jpg	61.05 кб
	3.a.slayd208.jpg	62.92 кб

Продолжение.

Предпросмотр	Вложение	Размер
	1.i.a.slayd43.jpg	66.87 кб
	2.i.a.slayd44.jpg	67.4 кб
	3.i.a.slayd45.jpg	107.82 кб
	4.i.a.slayd46.jpg	91.32 кб

Продолжение.

Предпросмотр	Вложение	Размер
	1.as_.slayd374.jpg	81.81 кб
	2.as_.slayd375.jpg	90.46 кб
	3.as_.slayd376.jpg	100.11 кб
	4.as_.slayd377.jpg	102.7 кб
	5.as_.slayd378.jpg	101.72 кб
	6.as_.slayd379.jpg	104.7 кб
	7.as_.slayd380.jpg	102 кб