ГМ. Роль однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99mТс-ГМАПО в нозологической диагностике паркинсонизма

Паркинсонизм относится к числу наиболее частых неврологических синдромов и является одной из основных причин инвалидизации пожилых лиц [1, 7, 8, 16]. Его распространенность, по данным разных исследований, варьирует от 84 до 775 случаев на 100 тысяч населения и быстро нарастает с увеличением возраста. Паркинсонизмом страдают 1-3% лиц старше 65 лет, а риск заболеть им в течение жизни составляет около 4% [21, 26]. Он может быть проявлением нескольких десятков заболеваний головного мозга. В последние десятилетия представления о нозологической структуре паркинсонизма существенно изменились [6, 9, 12, 30]. Эпидемиологические и клинико-патоморфологические исследования доказали, что самой частой причиной паркинсонизма является болезнь Паркинсона (БП), на долю которой приходится 70-80% случаев этого синдрома [1,7, 29]. Около 10-20% случаев паркинсонизма вызваны мультисистемными дегенерациями ЦНС - гетерогенной группой наследственных и спорадических заболеваний, клинически характеризующихся сочетанием паркинсонизма с деменцией (БПД) с вегетативной недостаточностью, мозжечковой атаксией, пирамидным синдромом, глазодвигательными нарушениями или расстройством высших мозговых функций («паркинсонизм-плюс») [4, 35, 48]. Представителями этой группы являются прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), мультисистемная атрофия (MCA), болезнь диффузных телец Леви, или деменция с тельцами Леви (ДГЛ), кортикобазальная дегенерация [6,34,48,52].

В последние годы благодаря клинико-патоморфологическим исследованиям удалось разработать клинические критерии, делающие возможным прижизненную диагностику многих заболеваний из этой группы [35]. Однако отсутствие надежных объективных маркеров БП и мультисистемных дегенерации вызывает трудности при их дифференциальной диагностике, особенно на ранней стадии заболеваний, когда их клинические проявления бывают похожими [16].

По данным Quinn (1994), в 25% случаев прижизненный диагноз БП оказывается ошибочным [44]. В последние годы точность диагностики БП повысилась, однако даже в специализированных центрах, занимающихся проблемой паркинсонизма, ошибочным оказывается каждый десятый диагноз БП. Еще чаще ошибки допускаются при диагностике мультисистемных дегенерации. Проведенные в последние годы исследования показали, что даже в специализированных центрах, занимающихся проблемой паркинсонизма, прижизненный диагноз этих заболеваний оказывается точным только примерно в 70% случаев [35].

Клинические данные в комбинации с результатами структурной нейровизуализации не всегда позволяют правильно поставить этиологический диагноз у больного паркинсонизмом, особенно на ранней стадии заболевания [2, 16, 17, 49]. В связи с этим важное диагностическое значение приобретают методы функциональной нейровизуализации [15, 18, 19, 22, 36, 46, 51].

Сложные дорогостоящие методы функциональной нейровизуализации с введением радиофармпрепаратов, являющихся маркерами пресинаптических или постсинаптических структур дофаминергических стриарных синапсов, нередко позволяют поставить диагноз на ранней стадии заболевания, однако их способность дифференцировать различные заболевания, вызывающие синдром паркинсонизма, остается ограниченной [16, 32, 40].

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с ^99mТс-гексаметил-пропиленеамин-оксимом (ГМАПО) дает возможность исследовать перфузию и тем самым косвенно оценить функциональное состояние различных отделов головного мозга, и прежде всего коры [20]. Это может иметь важное значение для дифференциальной диагностики нейродегенеративных заболеваний со сходной клинической картиной, но различающихся паттерном функционального вовлечения различных мозговых структур [41].

С помощью ОФЭКТ с ^99mТс-ГМАПО мы обследовали 44 пациента с паркинсонизмом, в том числе 16 больных БП, диагностированной в соответствии с критериями Банка мозга общества БП Великобритании [24], 9 больных ДТЛ, выявленной по критериям McKeith et al. (1998) [38], 8 больных MCA по критериям Oilman et al., (1998) [25], 8 больных с ПНП по критериям NINDS-SPSP [33], 4 пациентов с болезнью Альцгеймера (БАП) по критериям NINCDS-ADRDA [39] и паркинсонизмом нелекарственной природы. Демографическая и клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.

Контрольную группу составили 18 лиц (средний возраст - 55,7±4,8 года), не имевших неврологических или нейропсихологических симптомов, указывающих на заболевание головного мозга.

Клинико-неврологическое исследование проводилось согласно общепринятой методике, но включала также количественную оценку выявленных нарушений с помощью шкалы Хен и Яра [28] и унифицированной шкалы БП (Unified Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS), 3 версия [23]. Для оценки когнитивных функций применялась шкала деменции Маттиса (ШДМ) [37]. ШДМ представляет собой набор когнитивных тестов, оценивающих различные когнитивные сферы, в частности внимание (тест на повторение цифр), инициацию и персеверацию (выполнение альтернирующих движений), конструктивный праксис (копирование рисунков), концептуализация (нахождение обобщающих слов), вербальную и невербальную кратковременную память (например, воспроизведение предложений, узнавание рисунков). Суммарная оценка колеблется от 0 до 152 баллов.

В соответствие с ШДМ у 7 пациентов с БП (средний возраст - 68,2± 6,9 года, длительность заболевания - 6,2±4,4 года, средняя оценка по шкале Хен-Яра - 2,9±0,4) диагностирована деменция (оценка по шкале - ниже 115 баллов). У остальных 9 пациентов с БП (средний возраст - 63,6±5,7 года, длительность заболевания - 5,8±3,4 года, средняя оценка по шкале Хен-Яра-2,5±0,4) когнитивные нарушения не достигали степени деменции (оценка по шкале колебалась от 115 до 129 баллов).

Поведенческие нарушения оценивали с помощью специально разработанной шкалы, предусматривавшей рейтинговую оценку 10 наиболее часто встречающихся вариантов поведенческих расстройств (агрессивность, апатия, аспонтанность, истощаемость, навязчивость, «полевое» поведение, раздражительность, расторможенность, тревожность, эйфория). По 5-балльной шкале (от 0 до 4 баллов) отдельно судили о выраженности и частоте каждого вида поведенческих расстройств [2].

ОФЭКТ проводилась на эмиссионном компьютерном томографе GCA-8500A «Тошиба» спустя 12-15 минут после в/в введения 555 мБк с ^99mТс-ГМАПО (церетек) с использованием среднеэнергетического параллельного

коллиматора и получением аксиальных, сагиттальных и коронарных срезов. Перфузию оценивали в лобной, теменной, затылочной, височной долях, стриатуме, таламусе и мозжечке. Данные ОФЭКТ изучали с помощью визуальной 4-балльной рейтинговой шкалы: 0 баллов - перфузия соответствует норме, 1 - снижение перфузии минимальное (сомнительное), 2 - выраженное (явное), 3 - резко выраженное [2].

Статистическую обработку проводили с помощью программного пакета Statistica 6.0 с использованием критерия Стъюдента, критерия согласия χ², критерия U, непараметрического критерия знаков, рангового корреляционного анализа (по Спирмену).

Изменения перфузии тех или иных отделов мозга выявлены у 35 (79,5%) из 44 больных с паркинсонизмом. На основе анализа полученных данных выделено 5 типов изменений церебральной перфузии (табл. 2): 1) диффузное снижение церебральной перфузии; 2) снижение церебральной перфузии преимущественно в лобных отделах при относительной сохранности перфузии в задних отделах больших полушарий; 3) снижение перфузии преимущественно в задних отделах больших полушарий (височной, теменной, затылочной коре) при ее относительной сохранности в лобной коре; 4) снижение перфузии в основном в теменных и височных отделах при относительной сохранности перфузии в лобной и затылочной коре; 5) избирательное снижение перфузии в мозжечке при относительной ее сохранности в полушарных структурах.

Во всех случаях изменения носили двусторонний характер, причем резко выраженной асимметрии церебральной перфузии не отмечено ни у одного из обследованных.

Изменений церебральной перфузии не выявлено у 9 больных с паркинсонизмом, в том числе у 6 с БП без деменции (67%), у 2 с МСА (25%) и только у одного с ПНП (12,5%). В то же время ни в одном случае БПД, ДТЛ и БА с паркинсонизмом не выявлено нормальной картины. Чаще всего - у 12 (27%) - отмечалось диффузное снижение перфузии: оно было выявлено в трети случаев БПД, у 44% с ДТЛ и 50,0% БА с паркинсонизмом. Реже диффузное снижение перфузии отмечалось при ПНП (33%) и МСА (12,5%). В то же время оно не отмечено ни в одном случае БП без деменции (рис. 1.А).

В 3 случаях БП без деменции, когда ОФЭКТ выявляло снижение перфузии (преимущественно в лобных, височно-теменных или височно-теменно-затылочных отделах) у больных были обнаружены умеренные нейродинамические и регуляторные когнитивные изменения. Преимущественно двустороннее снижение церебральной перфузии в лобной коре имело место у 8 (18%) больных с паркинсонизмом (рис. 1.Б). Оно было наиболее характерно для ПНП (50%), однако встречалось также при БП без деменции (11%), БПД (17%), МСА (12,5%) и ДТЛ (11%). Ни в одном случае БА с паркинсонизмом избирательное снижение перфузии в лобной коре не отмечалось.

Снижение перфузии преимущественно в задних отделах коры больших полушарий (височной, теменной, затылочной коре) было выявлено у 7 (16%) больных с паркинсонизмом: наиболее выражение при БПД (33%) и ДТЛ (33%), но также у одного больного с БП без деменции (11%). Подобный тип изменений не наблюдался ни в одном случае МСА и БА с паркинсонизмом.

В височно-теменных отделах перфузия была снижена в 5 (11%) случаях, особенно при БА с паркинсонизмом (50%), но имело место также в одном случае БПД (17%), ДТЛ (11%) и одном случае (11%) БП без деменции (рис. 1 В). В то же время данный тип изменений не отмечен ни в одном случае МСА и ПНП.

Наиболее редкий тип изменений - снижение перфузии преимущественно в мозжечке при отсутствии существенных ее изменений в коре больших полушарий - было характерно для МСА (50%) и не встречалось ни при одном другом заболевании (рис. 1 Г). При этом в 2 случаях преобладало снижение перфузии в срединных структурах мозжечка и в 2 - диффузное снижение перфузии мозжечка.

Данные оценки церебральной перфузии с помощью визуальной рейтинговой шкалы в основном соответствовали вышеуказанным результатам (табл. 3). В сравнении с БП более низкая перфузия в лобных долях отмечена при ПНП, БПД и ДТЛ, однако достоверных различий между ними выявить не удалось.

Достоверное снижение перфузии височной коры по сравнению с БП без деменции отмечено при БА с паркинсонизмом, БПД и ДТЛ. Хотя степень снижения перфузии при БА была выше, чем при БПД и ДТЛ, это различие не достигало статистически достоверного уровня. Аналогичные результаты получены и в отношении перфузии теменной коры.

Перфузия в затылочной коре при ДТЛ, БПД и БП без деменции была ниже, чем при МСА, ПНП и БА, а при ДТЛ и БПД - ниже, чем при БП без деменции, однако ни одно из этих различий не было статистически значимым. Между всеми обследованными группами не выявлено также существенных различий в перфузии стриатума и таламуса. В то же время у больных с МСА перфузия мозжечка была достоверно ниже, чем при всех других заболеваниях.

У больных БП без деменции отсутствовали статистически значимые корреляции межу показателями региональной церебральной перфузии, с одной стороны, и возрастом, длительностью заболевания, выраженностью двигательного и нейропсихологического дефекта - с другой.

Характерным для МСА типом нейровизуализационных изменений явилось снижение перфузии мозжечка, которое коррелировало с наличием мозжечковых знаков (r=0,3; р<0,05) и показателем субшкалы ШДМ, оценивавшей внимание (r=0,4; р<0,05). Уровень перфузии в стриатуме при МСА был ниже, чем при БП, но это различие не достигало порога статистической значимости (р=0,1). Показатели церебральной перфузии при МСА не коррелировали с выраженностью поведенческих нарушений.

Основным изменением при ПНП, выявленным у 7 из 8 больных, было двустороннее снижение перфузии лобной коры, причем в 4 случаях оно было относительно избирательным, а в 3 других сочеталось с гипоперфузией височно-теменных и затылочных отделов больших полушарий. Снижение перфузии височной коры отмечалось у 4 больных, а снижение перфузии теменной и затылочной коры - у 2.

Уровень перфузии лобной коры при ПНП оказался достоверно ниже, чем при БП без деменции (р<0,01) и МСА (р<0,05), но не отличался от этого показателя при БПД и других

исследуемых заболеваниях. Кроме того, по сравнению с БП при ПНП оказался ниже захват ГМАПО в стриатуме (р=0,1) и таламусе (р=0,08), тем не менее эти различия не достигали порога статистической достоверности.

У больных ПНП прослеживалась корреляция между региональной перфузией в лобной коре и показателями субшкал ШДМ, оценивавших инициацию, персеверацию (r=0,4; р<0,05) и концептуализацию (r=0,3; р<0,05), а также между показателями по шкале поведенческих нарушений (r=0,4; р<0,01). Снижение перфузии в подкорковых структурах и таламусе при ПНП не коррелировало с выраженностью двигательных или нейропсихологических нарушений. Вместе с тем выявлена тенденция к корреляции между выраженностью поведенческих изменений и состоянием региональной перфузии теменной коры (r=0,4; р=0,1). Таким образом, более тяжелые поведенческие нарушения (в частности «полевое поведение» и расторможенность) чаще наблюдались у пациентов с относительно сохранной перфузией теменной коры.

У больных БПД выявлено 4 типа изменений: 1) диффузная гипоперфузия (33%); 2) гипоперфузия в височно-теменной и затылочной коре (33%); 3) гипоперфузия в височно-теменной коре (17%); 4) гипоперфузия в лобной коре (17%).

При БПД перфузия в лобной, височной и теменной коре была достоверно ниже, чем при БП без деменции и МСА, но существенно не отличалась от церебральной перфузии ПНП или ДТЛ. При БПД прослеживалась выраженная тенденция к снижению уровня перфузии в затылочной коре по сравнению с БП без деменции, хотя она и не достигла порога статистической значимости (р=0,09).

У больных с ДТЛ чаще всего выявлялось 2 типа изменений: 1) двустороннее диффузное снижение перфузии (44%); 2) двустороннее снижение перфузии в височно-теменно-затылочных отделах (33%). У единичных больных отмечались также два других типа изменений: 1) снижение перфузии преимущественно в лобных отделах; 2) снижение перфузии в основном в височно-теменной области. Снижение перфузии в лобной, височной и теменной коре при ДТЛ было выше, чем при БП без деменции, однако существенно не отличалось от аналогичного показателя при БПД. Состояние перфузии в лобной и височной коре у больных ДТЛ коррелировало с общей оценкой когнитивных нарушений по ШДМ (r=0,4; р<0,05) и поведенческих нарушений (r=-0,3; р<0,05).

Установлена негативная корреляция между наличием психотических симптомов (зрительных галлюцинаций, параноидного бреда) у больных БПД и ДТЛ и перфузией правой (r= -0,4; р<0,05), но не левой височной коры. В то же время ДТЛ не отличалась от БП, МСА и ПНП по выраженности снижения перфузии стриатума и таламуса.

В последние годы за рубежом для диагностики паркинсонизма используются различные методы функциональной нейровизуализации, прежде всего позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и ОФЭКТ, которые позволяют исследовать распределение тех или иных радиофармпрепаратов и тем самым оценивать сохранность пре- или постсинаптических структур в различных нейромедиаторных системах. Но их крайне высокая стоимость не позволяет применять их в клинической практике, к тому же их дифференциально-диагностическое возможности оказались весьма ограниченными [1, 13, 15,22,43, 47, 50]. Мы изучали более доступный для клинической практики метод исследования - ОФЭКТ с ^99mТс-ГМАПО (церетек), позволяющий оценить степень региональной перфузии различных отделов коры большого мозга и подкорковых структур [27].

Результаты показывают, что отсутствие существенных изменений перфузии коры больших полушарий при ОФЭКТ с ^99mТс-ГМПАО коррелирует с отсутствием деменции и свидетельствует в пользу БП или МСА. При сочетании паркинсонизма и деменции диспропорциональное снижение перфузии лобной коры является аргументом в пользу ПНП или (по данным литературы) лобно-височной деменции с паркинсонизмом, тогда как диффузное снижение перфузии коры больших полушарий или снижение перфузии в задних отделах коры больших полушарий более характерно для БПД, ДТЛ и БА с паркинсонизмом.

Важно подчеркнуть однотипность нейровизуализационных изменений при БПД и ДТЛ, что наряду с близостью профиля нейропсихологических нарушений [3] может быть дополнительным аргументом в пользу нозологической близости двух этих состояний. В то же время для БА с паркинсонизмом характерно заметно выраженное снижение перфузии в височных отделах на фоне более сохранной перфузии лобной и затылочной коры.

Ни при одном из заболеваний мы не выявили корреляции между наличием на МРТ сосудистых изменений и снижением перфузии в том или ином отделе мозга. В связи с этим можно полагать, что выявленное уменьшение перфузии корковых и подкорковых структур при нейродегенеративных заболеваниях, вызывающих паркинсонизм, отражают ослабление функциональной активности того или иного отдела мозга, которое, в свою очередь, может быть вызвано непосредственным вовлечением данной структуры в дегенеративный процесс либо ее деафферентацией [20, 27]. Важность второго механизма подчеркивается отсутствием статистически значимой корреляции между степенью снижения перфузии и выраженностью атрофических изменений, оцениваемых при МРТ с помощью визуальной рейтинговой шкалы [2, 14, 42]. В частности при ПНП значительное снижение перфузии лобных долей может отображать не только дегенеративные изменения в лобной коре, которые довольно умеренны, но также утрату афферентации от подкорковых и стволовых структур, а также зубчатого ядра мозжечка. Вместе с тем умеренное снижение перфузии в височной, теменной и затылочной коре может быть вызвано их разобщением с лобными долями [5, 12].

Снижение перфузии стриатума и таламуса при ПНП может свидетельствовать об утрате собственных нейронов, а также снижении афферентации от педункулопонтинного ядра и паллидоталамических путей. В связи с этим изменения региональной перфузии опережают по времени развитие структурных изменений, которые можно выявить на МРТ, и создают условия для более ранней нозологической диагностики паркинсонизма.

Мы установили, что ранним признаком МСА может быть снижение перфузии мозжечка, не наблюдавшееся ни при одном другом заболевании. В то же время у некоторых больных МСА с длительностью заболевания менее 2 лет выявлялась нормальная картина ОФЭКТ. Относительная сохранность церебральной перфузии различных отделов коры при МСА соответствует отсутствию грубого когнитивного дефекта [11, 52]. Важно отметить, что у части больных МСА с низкой перфузией мозжечка при МРТ не было выявлено выраженной атрофии мозжечковых структур. Таким образом, ОФЭКТ с ^99mТс-ГМПАО является более чувствительным методом оценки состояния стволово-мозжечковых систем, чем МРТ.

У больных с ПНП отмечены обратная зависимость выраженности поведенческих нарушений от состояния перфузии лобной коры и прямая зависимость от состояния перфузии теменной коры. Подобная закономерность связана, возможно, с тем, что в патогенезе некоторых вариантов поведенческих нарушений, прежде всего полевого поведения и расторможенности, важную роль может играть вторичное растормаживание теменной коры вследствие дисфункции лобной коры [2, 10].

Полученные нами данные показывают, что гипоперфузия в лобных отделах на определенном этапе развития заболевания может быть важным дифференциально-диагностическим признаком, позволяющим различить ДТЛ и БА. При ДТЛ гипоперфузия лобной коры возникает на сравнительно ранней стадии заболевания, на фоне относительно мягкой деменции, а при БА развивается поздно и на фоне достаточно тяжелой деменции.

В ряде исследований отмечено, что гипоперфузия затылочной коры - один из характерных признаков БП и ДТЛ, позволяющих, в частности, дифференцировать их с БА. Мы отметили у больных БПД и ДТЛ лишь тенденцию к снижению уровня перфузии в затылочной коре по сравнению с БП без деменции и БА, которая, однако, не достигала порога статистической значимости. Гипоперфузия затылочной коры при БПД и ДТЛ может отражать ее дисфункцию, связанную с дофаминергической или холинергической денервацией. Тем не менее связать гипоперфузию затылочной коры с какими-либо специфическими когнитивными или поведенческими расстройствами нам не удалось. В то же время мы выявили корреляцию между наличием психотических симптомов и гиноперфузией правой, но не левой височной коры. Особая роль правого полушария в развитии психотической симптоматики отмечена и некоторыми другими авторами [41, 42].

Значительное сходство профиля перфузионных изменений при БПД и ДТЛ, наряду с близостью нейропсихологических изменений, может служить дополнительным аргументом в пользу нозологической близости двух заболеваний [3].

Проведенное нами исследование показало, что данные ОФЭКТ в комплексе с клиническими и нейропсихологическими данными могут иметь важное дифференциально-диагностическое значение при нозологической диагностике паркинсонизма, особенно на ранней стадии его развития.