(Новости лучевой диагностики 2001 1-2: 70-71)
Роль магнитно-резонансной томографии и миелинотоксической активности сыворотки крови в диагностике начального периода рассеянного склероза.
Филиппович А. Н.
БелМАПО.
Диагностика начального периода рассеянного склероза (РС) представляет большие трудности, так как на ранних стадиях заболевание манифестирует преходящими симптомами. Ни один из признаков (зрительные, вестибулярные, пирамидные) не является строго специфичным только для РС. Учитывая появление первых симптомов в детском или юношеском возрасте, длительный латентный период течения РС, его ранняя диагностика является весьма актуальной. Ошибки, связанные с субъективными и объективными факторами на ранних стадиях РС по данным различных авторов составляют от 32 до 78,4% (1, 2, 4).
Задачей настоящего исследования явилось: разработка комплекса методов ранней диагностики РС, определение корреляции ранних клинических, МР-томографических признаков заболевания с учетом активности демиелинизирующего процесса по данным динамики миелинотоксической активности сыворотки крови и спинномозговой жидкости. Под нашим наблюдением в течение длительного периода времени (свыше 5 лет) находилось 685 больных РС в возрасте 16-35 лет. Из них с различными формами начального периода РС было 75 человек, что составляло 10,9% от общего числа исследуемых.
Оценка полученных результатов проводилась с учетом динамики клинической картины РС, данных МР-томографии головного и спинного мозга, а также оценки стадии активности демиелинизирующего процесса по уровню миелинотоксической активности (МТА) сыворотки крови и спинномозговой жидкости (СМЖ).
При анализе субъективных факторов заболевания выявлялась у 58 (77,3%) из 75 больных на начальной стадии полиморфность жалоб, в связи, с чем врачами поликлиник ошибочно ставились диагнозы психосоматических или функциональных заболеваний.
Моносимптомное начало РС имело место у 46 (61,3%), полисимптомное - у 29 (38,7%) исследуемых. При этом в возрасте до 25 лет преобладали лица с моносимптомным течением РС, а в возрасте от 26 до 35 лет - с полисимптомным. Клиническая картина моносимптомного дебюта РС отличалась у 21,2-62,7% больных двигательными или оптическими, реже мозжечковыми расстройствами или чувствительными нарушениями. Однако в манифестации РС имели место редкие симптомы (в 1,3-5,3% случаев), которые характеризовались глазодвигательными или тазовыми нарушениями, реже изолированным поражением лицевого нерва (по периферическому типу), бульбарными расстройствами, головными болями или головокружением. Они существенно затрудняли раннюю диагностику РС за счет расширения дифференциально - диагностического круга заболеваний.
Данные МРТ головного и спинного мозга позволили выявить очаги снижения интенсивности сигнала (чаще перивентрикулярные, реже одиночные в ножках мозга, полушариях) в Т-1W режиме и одновременного повышения интенсивности сигнала в Т-2W режиме в начальном периоде РС у 53 (70,7%) в головном и у 41 (54,7%) - в спинном мозге. Несмотря на наличие четких клинических симптомов РС диагностическая значимость МРТ головного и спинного мозга в начальном периоде РС не высокая.
В этой связи всем больным РС в динамике до и в процессе лечения (по 3-5 раз) проводилось определение миелинотоксической активности сыворотки крови, реже СМЖ. С учетом полученных данных выделено две группы исследуемых: 1-я - 46 больных РС с моносимптомами в клинической картине, небольшим увеличением МТА сыворотки крови (9,8+/-1,3 усл.ед.) и СМЖ (11,2+/-1,2 усл.ед.). Однако в отличие от больных полученные показатели у доноров достоверно отличались от уровней МТА как сыворотки крови (3,9+/-0,82 усл.ед.; Р<0,01), так и СМЖ (5,9+/-1,4 усл.ед.; Р<0,05).
Следовательно, для моносимптомного течения РС было характерным достоверное увеличение МТА сыворотки крови (в 1,5 раза) и СМЖ (в 1,9 раза) по сравнению с группой доноров даже при отсутствии очагов демиелинизации на МРТ вокруг желудочковой системы или наличии единичных разбросанных очагов в головном мозге.
Полисимптомное течение начального периода РС, наряду с характерной клинической картиной заболевания, отличалось достоверным повышением МТА сыворотки крови (18,9+/-0,92 усл.ед.) и СМЖ (23,4+/-0,7 усл. ед.) не только по сравнению с группой доноров, но и первой группой исследуемых (соответственно 0,001 и 0,001). Выявленные в начальном периоде у больных РС достаточно высокие цифры МТА спинномозговой жидкости и сыворотки крови являются важным диагностическим критерием дебюта РС. Они, по нашему мнению, обусловлены не только активностью самого процесса демиелинизации, но и выраженными нарушениями проницаемости гематоэнцефалического барьера у больных РС. В этой связи определение МТА сыворотки крови имеет высокую диагностическую значимость и позволяет в комплексе с клиническими данными объективно оценить активность демиелинизирующего процесса на ранних стадиях РС.
На основании данных проведенного исследования можно сделать следующие выводы:
1. Начальный период рассеянного склероза отличается преимущественно моносимптомным (61,3%), реже полисимптомным (38,7%) течением.
2. Диагностическая значимость МРТ головного мозга в начальном периоде РС составляет 70,7%, спинного мозга - 54,7%. Отсутствие на МРТ очагов демиелинизации не исключает наличие рассеянного склероза.
3. Определение миелинотоксической активности сыворотки крови и спинномозговой жидкости в комплексе с клинической картиной, данными МРТ головного и спинного мозга позволяет в абсолютном большинстве случаев выявить начальный период рассеянного склероза.
Пономарев В.В., 5-я клиническая больница, г. Минск, Беларусь
Международный неврологический журнал 6 (28) 2009 / Практикующему неврологу / To Practicing Neurologist/
Рассеянный склероз (РС) - одна из актуальных проблем клинической неврологии. Это связано с ростом числа пациентов c РС, изменением характера течения данной патологии и поражением лиц наиболее социально активного возраста. Достижения современной нейроиммунологии, нейрогенетики, нейрофизиологии позволили установить, что в основе развития РС лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных внутренних и внешних воздействий [2]. К числу внешних факторов, провоцирующих развитие РС, относятся влияние вирусной (корь, краснуха, герпес, грипп, ветряная оспа), бактериальной или микоплазменной инфекций; проведение вакцинации (против коклюша, оспы) и антирабических прививок; воздействие определенных географических и экологических факторов. К внутренним причинам инициирования РС относятся генетическая предрасположенность, связанная для стран Европы с дефектами системы HLA (HLAA3, B7, DR2, DW2, DQ6), и определенный тип метаболизма [16]. Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса при РС выделяют 3 этапа: 1) развитие иммунологических реакций на периферии и в ЦНС; 2) демиелинизация; 3) аксональная дегенерация. Ключевыми факторами развития иммунопатологических реакций при РС являются активация аутореактивных Тлимфоцитов на периферии, нарушение гематоэнцефалического барьера, формирование тримолекулярного комплекса, нарастание титров аутоантител к различным структурам миелина и олигодендроглии, продукция провоспалительных цитокинов [3].
Распространенность РС значительно колеблется в различных странах мира, при этом имеет место «градиент широты» - увеличение распространенности РС по мере удаления от экватора [17]. Беларусь традиционно относится к зоне среднего риска развития РС, так как заболеваемость в различных областях страны колеблется от 36 до 45 случаев на 100 000 населения.
В настоящее время установлена значительная клиническая гетерогенность РС. Наиболее изученным вариантом заболевания является его классическая форма Шарко, при которой подробно исследованы клинические проявления (C. Poser, W. McDonald, C. Polman), разработаны критерии диагностики при магнитнорезонансной томографии - МРТ (F. Fazecas, F. Barkhof), внедрены методы лечения обострений и современные технологии терапии, изменяющие течение РС. Однако кроме классического РС описаны его варианты, которые встречаются значительно реже и, как правило, отличаются прогрессирующим течением, а также худшим прогнозом, особенно у детей [16, 17]. Их клинические проявления практическим неврологам недостаточно известны, причины формирования не изучены, а дифференцированное лечение пока не разработано.
К числу вариантов рассеянного склероза относятся:
- концентрический склероз Бало;
- злокачественный тип Марбурга;
- диффузный склероз Шильдера;
- оптикомиелит Девика.
С 2005 по 2008 годы в нашей клинике наблюдали 208 больных, диагноз РС у которых был выставлен в соответствии с международными критериями диагностики РС (W. McDonald, 2005). Среди них были один больной с концентрическим склерозом Бало (диагноз подтвержден патоморфологически) и одна пациентка с оптикомиелитом Девика. В обоих случаях диагнозы установлены впервые. Частота вариантов РС в структуре других проявлений заболевания, по нашим данным, составила 1 %. Малоизвестность клинических вариантов РС побудила к публикации настоящего литературного обзора.
Концентрический склероз Бало (КСБ, периаксиальный концентрический энцефалит)назван по имени венгерского патоморфолога J. Balo, который в 1928 году описал заболевание студентки юридического факультета с необычно быстрым фатальным течением: оно началась с афазии и правосторонней гемиплегии, а затем присоединился ретробульбарный неврит зрительных нервов, при этом состав цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) был нормальным. На вскрытии автор обнаружил множественное поражение белого вещества головного мозга, которое характеризовалось очагами различного диаметра размерами от «чечевицы» до «голубиного яйца», которые были окружены концентрическими кольцами, состоящими из истонченной и местами разрушенной миелиновой оболочки и неповрежденных осевых цилиндров. Автор впервые предположил, что описанная им патология является вариантом острого РС [14].
В последующем большинством исследователей высказанная Бало гипотеза признана правильной, а описанная болезнь получила его имя [16, 20]. Заболевание начинается у лиц молодого возраста, отличается острым началом после перенесенных инфекций или общего недомогания [5]. Неврологические нарушения при КСБ неспецифичны и обычно характеризуются пирамидными, мозжечковыми симптомами или снижением зрения [2]. Описаны случаи КСБ, начинающегося с гемианопсии и изолированной амнестической афазии [15]. В ЦСЖ могут выявляться небольшой лимфоцитарный плеоцитоз, нормальный уровень белка и отсутствовать характерные для РС олигоклональные Ig G [17]. В отличие от классического РС течение КСБ неуклонно прогрессирует и заканчивается летально через несколько месяцев или лет [16]. Причины такого быстрого и неблагоприятного течения болезни пока недостаточно ясны. В качестве одной из причин D. Pohl и соавт. называют первичное инфицирование вирусом герпеса 6го типа, высокотропного для ЦНС, и в качестве подтверждения приводят случай 13летней девочки с КСБ, у которой отмечались высокий титр антител к вирусу герпеса 6го типа в ЦСЖ и его нормализация после лечения внутривенным иммуноглобулином [15].
Патоморфологически КСБ отличается образованием преимущественно в белом веществе лобных долей обширных очагов демиелинизации, отдельные из которых окружены характерными кольцами, состоящими из зон полного или частичного разрушения миелина. При их микроскопии отмечаются выраженная дегенерация олигодендроцитов, сопровождающаяся их апоптозом, и мелкоклеточные васкулиты [2].
С внедрением в клиническую практику методов нейровизуализации головного мозга (в частности, магнитнорезонансной томографии) появилась возможность прижизненной диагностики КСБ. При проведении МРТ в Т2Wрежиме у больных с КСБ в сером и белом веществе головного мозга выявляются гиперинтенсивные очаги различного диаметра, часть из которых окружена гипоинтенсивными концентрическими кольцами (рис. 1, 2). Взаимосвязь между РС и КСБ подтверждают данные C. Wang и соавт., которые при проведении МРТ в динамике у 7 больных с КСБ наблюдали появление новых очагов демиелинизации, характерных для обоих заболеваний [20].
Причина образования специфичных для этой патологии концентрических колец демиелинизации окончательно не ясна. По мнению D. Mahad et al. [11], образование кольцевой демиелинизации отражает отличные от РС иммунологические механизмы, лежащие в основе формирования КСБ. Авторы выявили в кольцах нарушение содержания протеинов митохондриальной дыхательной цепи, в частности дефект цитохромоксидазы, что, по их мнению, указывает на ведущий механизм повреждения олигодендроцитов при КСБ в виде гипоксии.
Этого же мнения придерживаются C. Stadelmann и соавт. [18]. На основании изучения результатов аутопсии 14 больных с КСБ авторы обнаружили, что все свежие концентрические кольца сопровождаются паттерном демиелинизации, который аналогичен повреждению тканей гипоксического типа в связи с высоким уровнем синтетазы оксида азота в макрофагах и микроглии. По краям активных очагов и в кольцах исследователи обнаружили разрушенный миелин, протеины которого (фактор 1альфа и тепловой шоковый протеин 70) вырабатываются олигодендроцитами и в меньшей степени - астроцитами и макрофагами. Исходя из нейропротективных эффектов данных протеинов, авторы предположили, что образование колец отражает ограничение дальнейшего разрушения миелина при КСБ.
G. Bruneteau и соавт. впервые использовали метод протонной магнитной спектроскопии при КСБ. В кольцах авторы выявили снижение пика Нацетиласпартата, повышение холинового пика, два широких лактатных пика и присутствие липидного пика 0,9 ррм. При аналогичном исследовании в динамике спустя 6 месяцев сохранялось снижение пика Нацетиласпартата, снизился холиновый пик, лактатные пики исчезли. Эти изменения, по мнению авторов, доказывают, что при КСБ наблюдаются нейрохимические изменения, характерные для воспаления, демиелинизации и выраженной аксональной дегенерации.
Несмотря на распространенное мнение о неблагоприятном прогнозе течения КСБ, в литературе встречаются единичные наблюдения с описанием улучшения состояния больных после назначения кортикостероидов [5].
Болезнь Марбурга (БМ, злокачественный РС, катастрофический РС) описана австрийским невропатологом O. Marburg в 1906 году. Автор расценил свое наблюдение как «острый периаксиллярный склеротический энцефаломиелит» [16]. В последующем эта патология также признана одной из форм РС [2, 17]. Заболевание поражает лиц молодого возраста, характеризуется внезапным или острым началом, быстро прогрессирующим течением и отсутствием ремиссий. Неврологические нарушения при БМ отличаются преимущественным поражением ствола мозга с выраженными двигательными расстройствами (тетраплегия, гемиплегия), бульбарным синдромом (дисфония, дисфагия, дизартрия), глазодвигательными нарушениями (диплопия, парез взора вверх). У этих больных также наблюдают быстрое снижение когнитивных функций, страдает острота зрения, развиваются различные виды афазии. Впоследствии развивается нарушение сознания вплоть до комы, и заболевание заканчивается летально в течение года от начала первых симптомов. Патоморфологически при БМ очаги демиелинизации носят множественный и массивный характер, сопровождаются выраженной инфильтрацией макрофагами, некрозом и быстрой дегенерацией аксонов [2].
БМ может быть диагностирована при жизни при условии полного клинического и лабораторного обследования и обязательного выполнения МРТ головного мозга [5]. Биологическими маркерами БМ могут быть повышенный титр антител к аксональным антигенам, таким как нейронспецифическая энолаза, или нейрофиламентам [17]. Характерными для БМ нарушениями при проведении МРТ в Т2Wрежиме являются обширные зоны демиелинизации, локализованные преимущественно в белом веществе полушарий мозга и в некоторых случаях инфратенториально. Заболевание характеризуется быстрым появлением новых активных очагов, которые могут сопровождаться перифокальным отеком, накапливать контраст, напоминая опухоль головного мозга [17].
Прогноз при БМ в целом неблагоприятен, хотя в редких случаях под влиянием массивной иммуносупрессивной терапии (митоксантрон, циклофосфамид, плазмаферез) возможно наступление относительной ремиссии [5].
Болезнь Шильдера (БШ, диффузный миелинокластический склероз)описана американским невропатологом и психиатром P. Schilder в 1912 г. и в настоящее время также считается вариантом РС [16]. Чаще страдают дети и подростки, хотя заболевание может начаться и у взрослых в возрасте 30-40 лет [16]. В большинстве случаев БШ начинается хронически либо подостро. Неврологические проявления полиморфны и включают гипертензионный синдром (головная боль, утренняя рвота), центральные парезы, стволовомозжечковый и псевдобульбарный синдром, снижение зрения и слуха, быстро развивающуюся деменцию, судорожные припадки, психотические расстройства (бред, галлюцинации) [17]. Патоморфологически при БШ наблюдаются обширные асимметричные очаги демиелинизации, локализованные в сером и белом веществе полушарий мозга, стволе или мозжечке, которые сопровождаются лимфоцитарной периваскулярной инфильтрацией и пролиферацией микроглии [2].
Диагноз БШ устанавливается на основании клинической картины и результатов МРТ, которые выявляют массивные гиподенсивные очаги демиелинизации с перифокальным отеком и небольшим массэффектом. При проведении МРТ в динамике для БШ типично распространение очагов демиелинизации с одного полушария на другое через мозолистое тело, что напоминает течение злокачественных опухолей головного мозга [2].
Несмотря на пессимистическое мнение о прогнозе болезни, описаны случаи с относительно благоприятным исходом после лечения кортикостероидами со значительным регрессированием размеров очагов. Правильная диагностика БШ важна для предотвращения ошибочной тактики лечения в виде операций или рентгенотерапии [7].
Болезнь Девика (БД, оптический нейромиелит) - одновременное или последовательное развитие неврита зрительных нервов и поперечного миелита - описана французским врачом E. Devic в 1894 г. [6]. Долгие годы БД считалась одной из форм прогрессирующего РС, однако открытие в 2004 году специфических для данной патологии антител к аквапорину4 позволило предположить, что это самостоятельное заболевание [8, 13, 19]. БД чаще встречается в странах ЮгоВосточной Азии (особенно часто в Японии), преобладая у женщин среднего возраста. В России описаны единичные наблюдения БД [1, 4].
БД относится к числу аутоиммунных неврологических заболеваний. В пользу преобладания в его патогенезе иммунных механизмов указывают следующие данные [21]:
- сочетание БД с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, пернициозная анемия, неспецифический язвенный колит, первичный склерозирующий холангит, тромбоцитопеническая пурпура и др.;
- повышение титра широкого спектра аутоиммунных антител;
- отложение иммуноглобулинов G и активация комплемента в очагах поражения спинного мозга;
- положительный терапевтический ответ при проведении лечебного плазмафереза.
Существенное значение в подтверждении нарушений гуморальных механизмов иммунитета при БД имеет высокий титр антител к аквапорину4. По данным S. Hinson et al. [8], аквапорин4 входит в состав мембраны макромолекулярного комплекса астроцитов. Его поражение вызывает открытие водных каналов, что приводит к потере внутриклеточного Na+ и попаданию в клетку глутамата, что вызывает ее апоптоз. По мнению T. Misu et al. [13], чувствительность антител к аквапорину4 при БД составляет 91 %, а специфичность достигает 100 %. Титр данных антител в сыворотке крови коррелирует с размерами очагов в спинном мозге и частотой обострений [19].
Заболевание начинается подостро или имеет хроническое течение. В половине случаев развитию БД предшествуют перенесенные инфекции или стресс, в остальных начинается без видимой причины [1, 6]. Преобладают пациенты (до 90 %) с рецидивирующим течением [21]. Реже встречается монофазное течение (15-25 %), вторичнопрогрессирующее течение не характерно. Прогностическими факторами рецидивирующего течения БД являются короткие ремиссии (до 6 мес.), женский пол, поздний возраст начала заболевания, остаточный двигательный дефицит после обострения заболевания, наличие сопутствующей аутоиммунной патологии, наличие в сыворотке специфичных IgG к аквапорину4 [19].
Патоморфологически при БД поражаются зрительные нервы, хиазма, серое и белое вещество спинного мозга, гипоталамус и ствол мозга. При микроскопии обнаруживается воспалительная инфильтрация, очаг (очаги) полного некроза с липофагами, аксональными шарами, зоной демиелинизации вокруг очага, лимфо и плазмоцитарными периваскулярными инфильтратами в спинном мозге, полушариях большого мозга и его стволе, гипертрофия и пролиферация астроцитов, микроглиоцитов. В зрительном нерве также обнаруживаются очаги демиелинизации, лимфоцитарная инфильтрация и гипертрофированные астроциты [1].
Неврологические нарушения при БД связаны с поражением спинного мозга и зрительных нервов. Чаще страдают шейный и грудной отделы спинного мозга. Клинические признаки зависят от распространенности процесса по поперечнику, уровня поражения и колеблются от пирамидной недостаточности до пара или тетраплегии (66 %), чувствительных нарушений проводникового типа, тазовых (58 %) и дыхательных нарушений. Часто встречаются (33 %) симптом Лермитта и болезненные судороги (крампи) в ногах [21]. В случаях распространения процесса на продолговатый мозг добавляются некупированная икота, рвота, несистемное головокружение, нистагм, нейроэндокринные нарушения (аменорея, галакторея) [4].
Зрительные нервы при БД поражаются как одновременно со спинным мозгом, так и с промежутком от нескольких дней и до нескольких лет. Причем зрительные симптомы могут варьировать от субклинических - в виде побледнения дисков зрительных нервов, выявляемого только при целенаправленном осмотре окулистом, - до выраженных, с развитием слепоты вследствие первичной атрофии [21]. Невриты зрительных нервов чаще бывают двусторонними (41 %), реже односторонними (20 %) [4]. При проведении ретинальной папиллярометрии у больных с БД выявляется истончение волокон зрительных нервов, выраженность которых коррелирует с остротой зрения, шкалами контрастного зрения и числом рецидивов [12].
У 80 % больных с БД отмечается сухость во рту вследствие воспалительной инфильтрации слюнных желез [11].
В диагностике БД помимо оценки клинической картины существенное значение имеют исследования ЦСЖ и проведение МРТ спинного мозга. ЦСЖ в острой фазе заболевания характеризуется появлением незначительного (50 клеток/мм3) лимфоцитарного плеоцитоза. Характерные для РС олигоклональные антитела могут обнаруживаться только у 20 % больных с БД [21]. Характерный МРТпризнак БД - выявление в Т2Wрежиме гиперинтенсивного очага (очагов) поражения как серого, так и белого вещества спинного мозга, вытянутого в краниокаудальном направлении, протяженностью не менее трех сегментов (рис. 3). Эти очаги способны к накоплению контраста, редко имеет место массэффект. Диагностическую значимость имеет отсутствие характерных для РС очагов при одновременном проведении МРТ головного мозга [4].
D. Wingerchuk and B. Weinshenker предложили диагностические критерии БД [21]:
Абсолютные критерии:
- оптические невриты;
- поперечный миелит;
- отсутствие других болезней с этой симптоматикой.
Большие подтверждающие критерии:
- отсутствие при МРТ головного мозга призна ков РС;
- выявление при МРТ спинного мозга Т2Wочага, захватывающего три и более позвоночных сегмента;
-выявление в ЦСЖ лимфоцитарного плеоцитоза > 50 клеток/мм3 или > 5 нейтрофилов/мм3.
Малые подтверждающие критерии:
- двусторонние оптические невриты;
- выраженные оптические невриты со стабильным ухудшением зрения менее чем 20/200 как минимум на один глаз;
- выраженная стабильная слабость в конечностях в момент обострения со снижением силы не менее двух баллов в одной или больше конечностях.
Для лечения БД применяются все известные способы иммуносупрессивной терапии. В качестве метода лечения первой линии при обострении БД предложено парентеральное назначение кортикостероидов. Предпочтительным является назначение метилпреднизолона в дозе 1 мг/сут внутривенно в период от 1 до 5 дней. Возможна схема назначения преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг веса ежедневно в качестве монотерапии или в сочетании с азатиаприном (50 мг/сут с последующим повышением дозы до 2,5-3 мг/кг ежедневно) [4].
Методами второй линии лечения обострений БД являются назначение внутривенных иммуноглобулинов в дозе 0,4 г/кг в течение 5 дней или лечебный плазмаферез с заменой плазмы в размере 55 мл/кг в течение одного дня, в последующем повторяют по 7 процедур на курс [21].
При отсутствии эффекта подобной терапии либо при повторном обострении рекомендовано назначение ритуксимаба (препарат антиCD20 моноклональных антител) в дозе 1000 мг внутривенно с повторением каждые 2 недели в течение года. По данным мультицентрового исследования, включавшего 7 центров в США и Англии, у 25 больных c БД эффективность ритуксимаба составила 80 % [9]. Препаратом выбора некупирующегося обострения может быть назначение митоксантрона 12 мг/м2 внутривенно ежемесячно в течение 6 месяцев [21].
В качестве профилактического способа предотвращения обострений при прогредиентноремиттирующем течении БД может назначаться иммуномодулирующая терапия (бетаферон, копаксон, ребиф, авонекс) [21]. Однако по причине редкости этой патологии пока не были проведены контролируемые исследования. Для симптоматической терапии болезненных судорог показано назначение антиконвульсантов. Коррекция спастичности достигается назначением антиспастических средств (мидокалм, дантролен), инъекциями ботулотоксина, интратекальным введением баклофена с помощью специальной помпы. Регрессирование нейрональной боли возможно при использовании трициклических антидепрессантов (амитриптилин) или центральных средств (прегабалин, габапентин). В восстановительном периоде БД широко используются все виды физиотерапевтических процедур (парафин, озокерит, электрофорезы медиаторов, массаж).
Таким образом, РС является гетерогенным заболеванием, которое помимо классического типа Шарко включает в себя клинические варианты, такие как концентрический склероз Бало, болезнь Марбурга, болезнь Шильдера. Болезнь Девика в некоторых публикациях продолжает рассматриваться как одна из форм РС, однако открытие новых данных о роли специфических антител в его патогенезе позволяет предположить БД как самостоятельную нозологическую форму. Все указанные клинические формы РС встречаются редко, отличаются тяжелым, прогрессирующим течением и часто неблагоприятным прогнозом. Причины их формирования окончательно не ясны, что требует дальнейших исследований в этом направлении. В связи с отсутствием контролируемых исследований в отношении выбора методов терапии вариантов РС необходимо использовать весь спектр имеющихся средств для достижения стабилизации процесса.
Рассеянный склероз
Рассеянный склероз (рассеянный склерозирующий энцефало-миелит)-одно из наиболее распространенных заболеваний головного и спинного мозга, проявляющееся демиелинизацией проводящих систем с последующим склерозированием очагов распада миелина и образованием склеротических бляшек и характеризующееся хроническим прогрессирующим течением с ремиссиями.
На долю этого заболевания приходится 3-7 % органических поражений нервной системы. Отмечается неравномерное распространение рассеянного склероза по земному шару. С севера на юг и с запада на восток частота его закономерно снижается. Так, высокая заболеваемость отмечена в северной Европе, в то время как в Японии, Китае, Южной Африке рассеянный склероз практически неизвестен. В Советском Союзе наиболее высокая заболеваемость рассеянным склерозом в Прибалтике, Белоруссии и западных областях Украины. В Сибири и республиках Средней Азии заболевание встречается редко
Этиология рассеянного склероза остается невыясненной. Ведущую роль в развитии заболевания в настоящее время придают инфекции и иммунологическим сдвигам (инфекционно-аллер-гическая теория). В крови и спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом обнаруживается подчас высокая концентрация противокоревых антител. Однако выделить вирус рассеянного склероза из спинномозговой жидкости больных или из мозга умерших пока не удалось. В последние годы возникло предположение об этиологической связи рассеянного склероза с медленными вирусами, т. е., вирусами, которые длительное время находятся в организме в латентном состоянии, а затем под влиянием каких-то неблагоприятных факторов активизируются и обусловливают развитие хронического прогрессирующего заболевания.
Патогенез. Заболевание рассматривается как нейроаллер-гический аутоиммунный процесс с длительным течением и образованием промежуточных антигенов, возникающих в результате жизнедеятельности вируса в измененной ткани мозга. Окончательно не решено, играет ли вирус роль пускового механизма или заболевание является медленной вирусной инфекцией с длительным переживанием вируса в нервной ткани, нарушением метаболизма нервных структур, появлением в сыворотке аутоиммунных, мие-линоповреждающих аутоантител, обусловливающих течение патологического процесса по типу аутоагрессии.
Провоцирующую роль в развитии рассеянного склероза играет ряд экзо- и эндогенных факторов (беременность, переохлаждение и др.).
Патоморфология. Рассеянный склероз принадлежит к демиелинизирующим заболеваниям нервной системы, при которых основные патоморфологические изменения развиваются в белом веществе и характеризуются распадом миелиновых оболочек проводниковых систем в различных отделах головного и спинного мозга. Наиболее часто они локализуются в боковых и задних столбах спинного мозга, в области моста, мозжечке и зрительных нервах. Поражаются, главным образом, эволюционно молодые нервные структуры -пирамидные проводники, задние столбы .спинного мозга, неперекрещенные волокна зрительного нерва. Миелиновая оболочка периферических нервов в большинстве своем не страдает (за исключением зрительного нерва). Патоморфологические изменения при рассеянном склерозе проходят три стадии развития.
Первая стадия - очаговый распад миелина, обнажение осевого цилиндра на фоне умеренного отека и гиперемии нервной ткани; вторая - очищение дефекта от продуктов распада миелина глиальными и плазматическими клетками. На протяжении этих двух стадий нарушается проводимость нервных импульсов по аксонам, что определяет развитие в клинической картине тех или иных патологических симптомов. В местах дефекта миелиновых оболочек может произойти восстановление миелина и, следовательно, проводимости нервных волокон. Этому в клинической картине заболевания соответствует исчезновение патологических симптомов или значительное снижение интенсивности их проявления (ремиссия).
Третья стадия заключается в склерозировании дефекта миели-новой оболочки за счет пролиферации глиальных элементов- астроцитов и гистиоцитов. Склеротические рубцы, или бляшки, бывают от точечных размеров до размеров поперечника спинного мозга и в зависимости от "возраста" меняют свой цвет от темно-розового до серого. С течением времени процесс распада и склероза распространяется с оболочек на осевой цилиндр, что обусловливает исчезновение ремиссий в течении заболевания и постепенное углубление патологических симптомов.
Клиника. Заболевают чаще всего лица в возрасте от 20 до 40 лет. Клиническая картина рассеянного склероза отличается чрезвычайной полиморфностью и изменчивостью патологических симптомов. Наиболее ранними признаками являются симптомы поражения пирамидных путей: исчезают филогенетически молодые кожные рефлексы (брюшные, подошвенные, кремастерные), повышаются сухожильные и периостальные рефлексы, рано появляется патологический рефлекс Бабинского (с особенно длительной экстензией большого пальца стопы), Оппенгейма, Россолимо и др. Кроме того, появляется чувство тяжести в ногах, утомляемость их при длительной ходьбе.
Позже развиваются грубые двигательные расстройства в виде спастических парезов или параличей конечностей, которые могут сочетаться с парезом глазодвигательных мышц (диплопия, птоз, косоглазие). Патология задних столбов спинного мозга проявляется нарушением вибрационной чувствительности (укорочение до 6-8 с вместо 18-24 с в норме). Наблюдаются нарушения со стороны зрительного анализатора: преходящее ощущение тумана или пелены перед глазами, снижение зрения, вплогь до амавроза, вследствие ретробульбарного неврита зрительного нерва, появление на глазном дне атрофии височных половин дисков зрительных нервов за счет преимущественного поражения их неперекрещенных волокон.
Нередко наблюдаются мозжечковые расстройства: атаксия, затруднения при выполнении координационных проб, скандированная речь, нистагм, адиадохокинез. Нарушаются функции тазовых органов (задержка мочи, позже императивные позывы, недержание мочи).
Для рассеянного склероза характерны клинические диссоциации, когда при внешне удовлетворительном состоянии больного и отсутствии двигательных расстройств вызываются повышенные (до клонусов стоп) ахилловы рефлексы, симптом Бабинского и другие патологические рефлексы.
В зависимости от преобладающего поражения того или другого отдела нервной системы выделяют следующие клинические формы рассеянного склероза: церебральную (корковую, гемиплеги-ческую, псевдобульбарную, зрительную), церебеллярную, бульбар-ную, спинальную (пирамидную и заднестолбовую, или паре-тическую и атактическую) и смешанную (цереброцеребеллярную, церебробульбарную, цереброспинальную, церебеллобульбарную, бульбоспинальную)-с поражением периферической нервной системы.
Возможно ремиттирующее и хроническое прогрессирующее течение рассеянного склероза.
При ремиттирующем течении заболевания выделяют три стадии: экзацербация - стадия появления новых или возобновления уже бывших патологических симптомов; ремиссия- стадия регресса этих симптомов; стадия стационарного состояния.
При прогрессирующем течении наблюдаются стадия нарастания патологических симптомов и стадия стационарного состояния.
Со временем наступает глубокая инвалидизация. Смергь наступает в основном от интеркуррентного заболевания (пневмония, уро-сепсис и др.). Возможен смертельный исход в связи с формированием бляшек на ветвях блуждающего нерва.
Спинномозговая жидкость - без патологических изменений.
Лечение. Назначают противовоспалительные, десенсибилизирующие, стимулирующие обмен веществ, симптоматические и другие средства: антибиотики, пипольфен, димедрол, супрастин, переливание крови (по 100-150 мл 1 раз в 10 дней-4-5 раз на курс), дезоксирибонуклеазу, никотиновую кислоту, витамины группы В, прозерин, пирогенал. Назначают также ЛФК, массаж.
В ряде клиник для лечения рассеянного склероза, особенно в стадии обострения, применяют кортикостероидные гормоны (пред-низолон, дексаметазон). Однако гормональная терапия сопряжена с изменением реактивности, снижением тонуса симпатоадре-наловой системы. Так как в условиях хронической инфекции имеет место вторичная недостаточность иммунокомпетенхной системы с истощением адаптационных механизмов организма, гормонотерапия при этом заболевании должна проводиться с определенной осторожностью.
Кафедрой нервных болезней Киевского медицинского института предложена следующая схема лечения: 1) 10 мл 40 % раствора глюкозы, 1 мл 5 % раствора тиамина хлорида и 2 мл 1 % раствора никотиновой кислоты внутривенно (в одном шприце) в течение 10 дней; 2) затем проводится лечение пирогеналом, который вводится внутримышечно в количестве 50МПД (минимальных пирогенных доз), каждый последующий день доза пирогенала увеличивается на 50 МПД до 500 МПД (дозу подбирают индивидуально, исходя из состояния больного), всего 10-12 инъекций на курс; 3) с введением пирогенала сочетают подкожные инъекции 0,05 % раствора прозерина (начиная с 0,2 мл до 1-2 мл, ежедневно увеличивая дозу на 0,2 мл); 4) биогенные стимуляторы (алоэ, ФиБС, стекловидное тело или плазмол) в течение 20 дней;
5) цианокобаламин по 200-300 мкг внутримышечно в течение 20 дней.
Через 6-8 месяцев курс повторяют.
М.К.Недзьведь, Т.М.Недзьведь
Рассеянный склероз (G35) - хроническое демиелинизирующее заболевание ЦНС, характеризующееся появлением очагов распада миелина в различных отделах головного и спинного мозга, и относящееся к первой группе аутоиммунных заболеваний человека.
Болезнь чаще развивается у молодых людей, имея определенную географическую зависимость, встречаясь обычно в странах с умеренным климатом, в том числе и в Республике Беларусь с частотой 46,7 случаев на 100 тыс. населения (6). Прогнозируется увеличение частоты этой болезни до 50 случаев на 100000 населения (8).
Этиопатогенез рассеянного склероза остается неясным. Известно, что это мультифакториальное заболевание обусловлено взаимодействием инфекционного агента и генетической предрасположенности, и реализуется особенностями иммунной системы и типом метаболизма организма (9).
Если характер иммунных реакций и генетические маркеры болезни изучены достаточно подробно, то роль инфекционного агента лишь предполагается. Чаще всего предпочтение отдается вирусам (ветряная оспа, простой герпес, эпидемический паротит, краснуха, корь). Так, у 1/3 больных рассеянным склерозом в крови и в цереброспинальной жидкости обнаруживается повышенное количество специфических антител к вирусам простого герпеса 1, 2 и 6-го типов и цитомегаловирусу. Также уделяется внимание папова-вирусу, вызывающему прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, так как этот вирус вызывает селективную демиелинизацию в ЦНС, репродуцируясь в олигодендроглиоцитах и влияя на метаболизм миелина. В литературе описаны наблюдения сочетания рассеянного склероза с герпетическим менингоэнцефалитом (11)
Первоначальным этапом в развитии аутоиммунного процесса является активация Т-лимфоцитов, которые, проникая через гематоэнцефалический барьер, взаимодействуют с антиген-представляющими клетками, вызывая каскад иммунологических реакций с включением в патогенез провоспалительных и антивоспалительных цитокинов. Механизм и последовательное вовлечение различных аутоантигенов в иммунологический процесс остаются неясными. Возможно, он обусловлен особенностью обменных взаимоотношений в глия-миелин-нейрональных комплексах в определенных критических зонах головного и спинного мозга. Не исключается роль структурно-функциональной неполноценности регуляторных систем организма в пусковом механизме заболевания. В пользу этого предположения свидетельствуют факты развития заболевания после черепно-мозговой травмы, церебрального арахноидита, переохлаждения, ОРВИ, стресса или заболеваний эндокринных желез (аутоиммунный тиреоидит, диабет и др.).
Морфологическим маркером болезни является наличие "бляшек" рассеянного склероза - очагов демиелинизации (16), которые в зависимости от стадии морфогенеза бывают трех типов: 1)острые активные бляшки, 2)хронические неактивные бляшки и 3)хронические активные бляшки.
1.Острые активные бляшки имеют четко очерченную границу демиелинизации, так как аксон, входя в бляшку, теряет миелиновую оболочку. О гибели миелина в этой области свидетельствует наличие макрофагов с пенистой цитоплазмой, содержащей продукты распада миелина. В области краев бляшки появляется интенсивная зона инфильтрации лимфоцитами и плазматическими клетками. Аналогичные инфильтраты могут появляться и в центре бляшек при условии, если там располагаются кровеносные сосуды. Обычно вокруг кровеносных сосудов скапливаются Т-лимфоциты-супрессоры, а по периферии бляшек демиелинизации - Т-лимфоциты-хелперы. По периферии бляшки и в перифокальной зоне скапливается большое количество тучных астроцитов с утолщенными отростками. Олигодендроглиоциты в области демиелинизации практически отсутствуют.
2. Хроническая неактивная бляшка рассеянного склероза также имеет четкую зону демиелинизации. Проходящие через нее аксоны полностью лишены миелиновой оболочки и плотно окружаются отростками фибриллярных астроцитов и глиальными волокнами. Таким образом, в области хронической неактивной бляшки формирует волокнисто-клеточный глиоз, который чаще всего имеет изоморфный характер. Лимфоплазмоцитарные инфильтраты исчезают, появляются признаки периваскулярного склероза. Олигодендроглиоциты в такой бляшке не определяются. Тем не менее, в отдельных случаях в области бляшки могут развиваться процессы ремиелинизации, вследствие чего проходимость некоторых аксонов может восстанавливаться.
3. Хронические активные бляшки появляются в стадии обострения болезни и характеризуются появлением по периферии хронической неактивной бляшки макрофагов, вследствие прогрессирующего распада миелина, а также Т-лимфоцитов и реактивных астроцитов. В таких бляшках уже появляются первые признаки повреждения аксонов в виде набухания и фрагментации осевых цилиндров. Существует мнение, что аксональные изменения только частично коррелируют с процессами демиелинизации. Более тесно они связаны с выраженностью воспалительного процесса в бляшках рассеянного склероза или же связаны с "какими-то другими" процессами (12), так как выявляются в веществе головного и спинного мозга вне бляшек и могут предшествовать процессам демиелинизации.
Таким образом, при рассеянном склерозе имеют место альтеративные (демиелинизация, повреждение осевых цилиндров), пролиферативные воспалительные (лимфоплазмоцитарные инфильтраты) изменения, а также репаративные процессы (ремиелинизация, волокнисто-клеточный глиоз), соотношение которых зависит от особенностей течения болезни. Такое соотношение морфологических изменений в ЦНС определяет первично-прогрессирующее течение рассеянного склероза, при котором на первый план выступает повреждение олигодендроглиоцитов и распад миелиновых оболочек, а воспалительные изменения представлены слабо. При вторично-прогрессирующем течении болезни аксональные изменения выражены более значительно, а процессы ремиелинизации практически отсутствуют.
Гибель нейронов и аксональная дегенерация присоединяется на последующей стадии развития болезни, в некоторых случаях не раньше 5-10 лет от дебюта заболевания.
В зависимости от локализации бляшек в ЦНС клинико-морфологически выделяют спинальную, церебральную и спино-церебральную формы болезни.
Продолжительность болезни колеблется от 2 до 14, иногда до 35 лет. Считается, что в большинстве случаев летальный исход наступает от интеркуррентных заболеваний и осложнений: бронхопневмонии, сепсис, который осложняет течение пролежней и восходящих пиелонефритов. В ряде случаев рассеянный склероз рассматривается как сопутствующее заболевание у больных погибших от осложнений ИБС и других заболеваний. В редких случаях летальный исход обусловлен непосредственно рассеянным склерозом, что наблюдается при бульбарных формах болезни, при остро прогрессирующем течении, в случаях тяжелого поражения спинного мозга с гибелью мотонейронов.
При вскрытии умерших, страдавших рассеянным склерозом, в зависимости от длительности болезни обращает на себя внимание очаговый или диффузный отек и помутнение мягкой мозговой оболочки, иногда с мелкими субарахноидальными кровоизлияниями. Довольно часто эта оболочка плотно связана с подлежащим веществом головного мозга. Масса головного мозга может быть уменьшена. Извилины больших полушарий сужены, борозды между ними широкие и глубокие, что свидетельствует о нарастающем атрофическом процессе, в пользу которого также свидетельствует заместительная гидроцефалия. Эпендима обычно гладкая, блестящая, в некоторых случаях на эпендиме могут обнаруживаться бугорковые выпячивания, вследствие субэпендимального глиоза (4).
В веществе головного и спинного мозга выявляются видимые невооруженным глазом очажки (бляшки) серого или серо-розового цвета различных размеров, чаще округлой или овальной формы, с четкими границами. Чаще всего такие бляшки обнаруживаются в веществе спинного мозга, несколько реже-в головном мозге и крайне редко в мозжечке. Как правило, бляшки располагаются в белом веществе. Реже они могут распространяться на серое вещество, включая кору и подкорковые ядра. В спинном и продолговатом мозге бляшки обычно локализуются по периферии и могут иметь клиновидную форму.
В области варолиева моста бляшки рассеянного склероза располагаются, как правило, по периферии или вблизи эпендимы 4-го желудочка, в мозжечке бляшки обнаруживаются в глубине белого вещества, вблизи зубчатых ядер. Также они могут выявляться в мозолистом теле, вблизи субэпендимальной зоны, реже в области подкорковых ядер.
Излюбленная локализация бляшек в головном мозге-перивентрикулярное белое вещество. Располагаясь чаще всего в субэпендимальных отделах, бляшки распространяются на всю субэпендимальную зону, окружая боковые желудочки. Довольно часто обнаруживаются в зрительных нервах, особенно на уровне зрительного перекреста. В то же время, исследования Bo et al. (15) показали, что у большинства больных (около 84,4%) рассеянным склерозом бляшки располагаются в области коры больших полушарий, чем и объясняется прогрессирование эпилептиформного либо дементного синдромов.
Консистенция бляшек зависит от их морфологического вида и стадии болезни. Острые активные бляшки обычно мягкой консистенции и могут напоминать очаги серого размягчения. Хронические неактивные бляшки, как правило, плотные, твердые. При этом в зависимости от длительности болезни при макроскопическом исследовании ЦНС можно в одном и том же наблюдении найти и мягкие и плотные бляшки.
При микроскопическом исследовании кроме процессов демиелинизации, которые, как полагают, ограничиваются территорией бляшек, почти постоянно обнаруживаются лимфоплазмоцитарные инфильтраты и склероз мягкой мозговой оболочки с очаговой облитерацией субарахноидального пространства, особенно в тех ее участках, которые прилежат к зонам демиелинизации (10). При спинальной форме болезни такие изменения мягкой мозговой оболочки появляются по всей окружности спинного мозга и, как правило, выявляются в глубине передней разделительной борозды. В головном мозге инфильтрация и склероз этой оболочки встречается в глубине борозд больших полушарий и по ходу стволовых отделов.
В ряде случаев на гистологических препаратах удается обнаружить небольшие полоски демиелинизации, соединяющие отдельные бляшки. Исследуя распространенность демиелинизирующего процесса, Girot и Bertrand (цит.по 10) еще в 1924 году пришли к выводу, что при рассеянном склерозе существует три элективные зоны поражения: 1) субэпендимальная зона, 2) периваскулярная зона и 3) подоболочечные участки коры больших полушарий. В последнем случае имеется в виду молекулярный слой коры больших полушарий. Кроме того, известно, что демиелинизация в основном развивается по ходу вен.
В последнее время появились сообщения о возможности первичного повреждения нейронов и аксонов. В пользу такого предположения приводятся данные МРТ-исследования о наличии у больных РС признаков церебральной атрофии, которая обусловлена гибелью нейронов и аксональной дегенерацией.
В настоящее время считается, что основными факторами хронизации процесса при болезни являются изменения аксонов, а не повреждение олигодендроглиоцитов с нарушением их способности осуществлять ремиелинизацию. Стойкий клинический дефект развивается в тех случаях, когда гибель аксонов превышает порог компенсаторных возможностей ЦНС.
Известно, что первичное повреждение нейрона с аксональной дегенерацией также характерно для хронических вирусных (например, герпетических), прионовых и дегенеративных заболеваний нервной системы, а основным диагностическим критерием рассеянного склероза является наличие рассеянных очагов демиелинизации (бляшек), которые на определенной стадии болезни реформируются в очажки волокнисто-клеточного глиоза. Гибель нейронов и аксональная дегенерация присоединяется на последующей стадии развития болезни.
О.Н.Гайкова и соавт. (3) считая, что глиоз является одним из характерных морфологических проявлений рассеянного склероза, использовали морфометрический метод, подсчитав количество астроцитов и олигодендроглиоцитов в бляшках. Они установили, что количество олигодендроцитов в бляшке уменьшается до 32,4% (при норме 70% постоянного клеточного состава). При этом 16% незрелых олигодендроцитов находятся в состоянии апоптоза. Процентное соотношение астроцитов несколько увеличивается, а абсолютное - уменьшается. На этом основании авторы делают вывод о том, что называть глиозом процесс, при котором уменьшается количество клеток глии, в том числе и астроцитов, не правомерно. Однако плотная консистенция старых бляшек обусловлена не столько увеличением количества астроцитов, а увеличением количества глиальных волокон в виде волокнистого изоморфного глиоза. Можно согласиться с мнением, что понятие "склероз"(sclerosis-разрастание соединительной ткани), не отражает сущность патологических процессов при этом заболевании. В то же время, такое название прочно закрепилось в неврологии и невропатологии, как, например, цирроз в гепатологии.
Не следует забывать, что в острой активной бляшке наряду с макрофагами появляется большое количество тучных астроцитов, которые также обладают макрофагальной функцией. Такие астроциты отличаются обильной, хорошо видимой цитоплазмой, окрашенной гомогенно в розовый цвет, и нередко содержат два и более ядра. Иногда тучные астроциты располагаются настолько густо, что по клеточному строению напоминают опухоль, что может привести к диагностической ошибке при микроскопическом исследовании биоптата из этой зоны. Наличие среди тучных астроцитов скоплений макрофагов позволяет исключить опухолевый процесс.
При системном морфологическом изучении головного мозга больных рассеянным склерозом можно обнаружить мелкие очаги некрозов нервной ткани с наличием зернистых шаров вне бляшек и мелкие кисточки, являющиеся их следствием. Воспалительная реакция в таких очажках слабая или вовсе отсутствует. Некрозы встречаются вокруг кровеносных сосудов, в адвентиции которых могут встречаться единичные лимфоидные и плазматические клетки.
Постоянным морфологическим признаком рассеянного склероза также является отек нервной ткани (10). Отек проявляется ситообразным разрежением, создавая феномен криброзности, вплоть до образования лакун.
По мере прогрессирования болезни нарастает дефицит нейронов в различных слоях коры больших полушарий. В сохранившихся нервных клетках наблюдаются различные изменения по Нисслю: от острого набухания и накопления в цитоплазме липофусцина до тяжелых изменений, с гидропической дистрофией и пикнозом ядер.
Механизм демиелинизации при рассеянном склерозе также весьма разнообразен (8). По характеру демиелинизации можно выделить:
1.Первичное повреждение миелинобразующих клеток - олигодендроглиоцитов, которые чувствительны к гипоксии, воздействию токсических факторов. Не исключается поражение этих клеток вирусами - включение генома вируса в геном клетки с последующей продукцией дефектного миелина. Возможно первичное поражение миелинобразующих клеток вследствие обменных нарушений, возникающих при заболеваниях эндокринных желез, печени, желудочно-кишечного тракта.
2. Распад миелина с относительной сохранностью олигодендроглиоцитов возникает при сенсибилизации и развитии ГНТ на миелин и продукты его распада. Развивающийся аутоиммунный процесс присущ не только рассеянному склерозу, но и вакцинальным, сывороточным, параинфекционным, паранеопластическим процессам в нервной системе. Такой механизм демиелинизации характерен для экспериментального аллергического энцефаломиелита и полиневрита.
3. Разрушение миелина с одновременной гибелью олигодендроглиоцитов. Такой механизм определяется интенсивностью и скоростью развития патологического процесса: гипериммунная реакция с выделением провоспалительных цитокинов (ФНО-L, G-ИФН), развитие ацидоза, избыточное накопление ПОЛ, токсических факторов.
Существует мнение, что при рассеянном склерозе в головном мозге развивается диффузный воспалительно-дегенеративный и атрофический процесс, который обуславливает выраженную клиническую картину не корелирующую с результатами МРТ-исследования (2).
К особым вариантам рассеянного склероза в настоящее время относят: оптиконевромиелит, диффузный периаксиальный энцефалит (миелинокластический диффузный склероз /13/) и концентрический склероз Бало.
При оптиконевромиелите (болезнь Девика, по МКБ-10 G36.0) большие полушария, ствол и мозжечок остаются практически интактными. Демиелинизация развивается по ходу зрительных нервов. В отличие от рассеянного склероза в спинном мозге появляются крупные очаги некрозов с полным разрушением аксонов и интенсивной пролиферацией мелких кровеносных сосудов. МКБ-10 также предусматривает острый поперечный миелит при демиелинизирующей болезни ЦНС (G37.3).
В то время как при рассеянном склероза происходит смена альтеративных и продуктивных изменений при диффузном периаксиальном энцефалите (болезнь Шильдера, по МКБ - 10 - диффузный склероз G37.0) развивается почти тотальная демиелинизация белого вещества больших полушарий по типу ГНТ. Морфологическая картина при этом варианте отличается от рассеянного склероза и других демиелинизирующих процессов тем, что между корой и вокруг кровеносных сосудов сохраняются полоски не измененных миелиновых волокон (14). Демиелинизация сопровождается воспалительной инфильтрацией и пролиферацией астроцитарной глии, среди клеток которой встречаются гигантские клетки с двумя и более ядрами. Морфологические изменения с обширной демиелинизацией, напоминающие болезнь Шильдера, описаны в ряде наблюдений хронического герпетического менингоэнцефалита (7).
При концентрическом склерозе Бало (G37.5) полосы демиелинизации возникают чаще всего в белом веществе височных долей и третьей лобной извилины. Демиелинизация с последующим глиозом развивается вокруг каждого кровеносного сосуда, вследствие чего при исследовании невооруженным глазом имеет концентрический характер, напоминая географическую карту.
Следовательно, с морфологической точки зрения развивающийся патологический процесс при рассеянном склерозе является гетерогенным, как по характеру, так и течению. Аутоиммунные реакции, проявляясь очагами демиелинизации, как известно, участвуют в патогенезе и других болезней нервной системы (воспалительных, сосудистых и др.). Кроме того, причиной распада миелина может быть хроническая гипоксия и метаболические нарушения.
Для прижизненной диагностики рассеянного склероза предлагается использование биопсий кожи, в которой при микроскопическом исследовании обнаруживают признаки демиелинизации, воспалительные и дистрофические изменения, коррелирующие с клиническими проявлениями болезни (1)
Клинико-морфологические исследования показали, что чем больше скорость прогрессирования болезни, тем короче продолжительность жизни больных. 78,2% больных умирают от интеркуррентных инфекций и септических состояний. У 1,95% больных развиваются бульбарные нарушения (5).
Таким образом, основным диагностическим критерием, определяющим нозологию рассеянного склероза, является морфологическая картина - наличие рассеянных бляшек с различной стадией развития в головном и спинном мозгу. Бляшки РС могут объективизироваться в настоящее время не только морфологически, но и с помощью современных методов нейровизуализации (КТ, МРТ, ПЭГ).
Рассеянный склероз (множественный склероз, диссеминированный склероз)-демиелинизирующее заболевание, поражающее преимущественно лиц молодого возраста, характеризуется признаками многоочагового поражения нервной системы, волнообразным течением. Рассеянный склероз как нозологическая форма впервые был описан Шарко в 1866 г. Заболевание встречается преимущественно в северных странах с холодным климатом. В теплых странах и южных районах нашей страны встречается крайне редко.
Этиология и патогенез рассеянного аклероза окончательно не выяснены. Большинство исследователей считают, что заболевание является инфекционно-аллергичеоким, определенную роль в его развитии на начальных этапах может играть вирусная инфекция. Предполагают, что нуклеиновые кислоты вируса, проникая внутрь клетки, изменяют состав ее собственных нуклеиновых кислот и тем самым нарушают синтез белков. Вновь образованные белковые соединения действуют как антигены, к которым в организме образуются специфические антитела (в частности, миелинотоксические). Основная роль при этом отводится аутоаллергическим механизмам - образующаяся цепная нейроаллергическая реакция антиген - антитело приводит к демиелинизации. Существенным фактором является повреждение глиальных клеток (олигодендроглии и швановских клеток) на ферментативном уровне и нарушение синтеза миелина. В участках демиелинизации обнаружено отсутствие некоторых липидов миелина: сфингомиелина, цереброзидов, холестерина, а также лецитина и кефалина, имеются данные о значительном нарушении метаболизма белков, углеводов, фосфорных соединений. В очагах демиелинизации уменьшается также содержание ряда аминокислот: фенилаланина, аргинина, глутаминовой кислоты. Распад протеолипидных комплексов миелина сочетается с деструктивными изменениями нервных и глиальных клеток, освобождением биогенных аминов: гистамина, ацетилхолина, серотонина и др., находящихся в клетках в связанном состоянии. Эти вещества имеют значение не только для местной нейроаллергической тканевой реакции, но и принимают участие в аллергической перестройке всего организма, посредством изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера, функционального состояния вегетативной нервной системы, состава крови, общей сосудистой реакции.
Определенная роль в патогенезе рассеянного склероза принадлежит измененным лимфоидным клеткам ретикулоэндотелиальной системы (аутоагрессивные цитотоксические или иммунокомпетентные клетки).
Влияние противомозговых антител, циркулирующих в крови больных, во многом зависит от состояния гематоэнцефалического барьера [Черниговская Н. В., 1975; Марков Д. А., Леонович А. Л., 1976].
Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера сопровождается образованием комплекса антиген-антитело в нервной ткани и ее повреждением.
В сыворотке крови и в спинномозговой жидкости отмечается повышение уровня антител, относящихся к у-глобулинам. Исследование отдельных фракций у-глобулинов в спинномозговой жидкости и сыворотке крови выявило увеличение количества иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA [Тоurtellotte и др., 1964], особенно иммуноглобулина IgG, что позволяет рассматривать этот феномен в качестве дифференциально-диагностического признака рассеянного склероза [Poser, 1972].
Наряду с факторами клеточного, гуморального иммунитета на течение рассеянного склероза оказывают влияние парааллергические факторы, неспецифически изменяя иммунологическую реактивность организма: вирусные инфекции, эндокринные факторы, переохлаждение и др. В частности, показано, что в сыворотке крови больных рассеянным склерозом титр коревых антител выше, чем при ряде других неврологических заболеваний, а также у здоровых лиц. У многих больных рассеянным склерозом отмечается повышение титра антител к вирусам простого герпеса, паротита, краснухи и некоторым другим. Однако коревые иммунологические сдвиги при рассеянном склерозе могут быть обусловлены конституционными особенностями иммунологической системы больных и не свидетельствуют о причастности вируса кори к рассеянному склерозу. Не исключено, что для реализации нейротропных свойств предполагаемого вируса рассеянного склероза необходимо действие ряда дополнительных факторов, выявляющих неполноценность иммунологических механизмов организма.
В последнее время обсуждается вопрос генетической предрасположенности к заболеванию, связанной с наличием определенных антигенов тканевой несовместимости.
У больных рассеянным склерозом значительно чаще, чем в популяции, встречаются серологически определяемые антигены HLA-A3 И HLA-B7, а также антиген HLA-DW2, определяемый в лимфоцитах.
Предположение о наследственной предрасположенности подтверждается тем, что сибсы заболевают более часто, чем дети и родители, монозиготные близнецы болеют рассеянным склерозом чаще, чем дизиготные. Хотя рассеянный склероз тяжелое органическое поражение нервной системы, в патогенезе наблюдающихся в клинике симптомов имеет место и изменчивое нарушение проведения импульса по нервным волокнам, обусловленное тем, что демиелинизирующиеся аксоны очень чувствительны к любым изменениям гомеостаза.
Макроскопически в разных отделах головного и спинного мозга обнаруживаются «склеротические бляшки», имеющие вид пятен серовато-розового цвета различной величины и более плотной консистенции, чем окружающая ткань. Наиболее часто бляшки располагаются в спинном мозге, мозговом стволе, мозжечке, белом веществе полушарий мозга, зрительных нервах. Микроскопически в свежей бляшке выявляется картина периаксиального неврита: демиелинизация нервных волокон, менее значительные изменения в осевых цилиндрах, теряющих непрерывность в отдельных участках. Нервные клетки меняются незначительно. Сосуды расширены, выявляются стазы, пе« риваокулярная инфильтрация лимфоидными и плазматическими клетками. Выражена пролиферация глиальных элементов, многие из которых выполняют фагоцитарные функции. Глия и соединительная ткань достигают наибольшего развития в участках погибшей нервной ткани; в расположенных здесь бляшках выявляется распад осевых цилиндров, обусловливающий необратимый характер изменений. При сохранности аксонов возможно восстановление нормальной структуры нервных волокон, что, вероятно, лежит в основе обратимости ряда клинических симптомов. В одно и то же время возможно обнаружение бляшек, находящихся в различных стадиях развития. При рецидивах может наблюдаться возникновение бляшек в других участках головного и спинного мозга, а также усиление процессов демиелинизации в старых очагах. Периферическая нервная система подвержена менее выраженным изменениям, однако могут быть обнаружены признаки демиелинизации нервных стволов и корешков.
Рассеянный склероз отличается полиморфностью клинических сиптомов. Предложенные различными авторами классификации рассеянного склероза основываются на клинических признаках; наиболее простым и удачным является деление заболевания на церебральную, спинальную, цереброспинальную и гиперкинетичеокую формы. Выделение определенной формы рассеянного склероза имеет условный характер; так, у больного со спинальной формой заболевания возможно присоединение через некоторое время признаков поражения головного мозга. Весьма характерно возникновение заболевания в молодом возрасте, преимущественно в 20-40 лет; известны случаи развития рассеянного склероза в детском и пожилом возрасте. Появлению рассеянного склероза нередко предшествуют перенесенные общие инфекции, охлаждение организма. В большинстве случаев ранними и типичными признаками рассеянного склероза являются двигательные расстройства, неврит зрительных нервов, нарушение тазовых функций - чаще задержка мочеиспускания, императивные позывы к мочеиспусканию. Двигательные расстройства проявляются нижним спастическим парапарезом, гемипарезом, мозжечковыми симптомами: нарушение координации, интенционный тремор, атаксия, скандированная речь. Определенной особенностью спастических парезов является преобладание высокого мышечного тонуса над слабостью мышц. У многих больных обнаруживаются высокие сухожильные и надкостничные рефлексы, клонусы стоп и коленных чашечек, пирамидные симптомы без признаков снижения силы. Характерна спастико-атактическая походка больного. Снижение, неравномерность или отсутствие брюшных рефлексов - почти: постоянный признак рассеянного склероза. Другими частыми симптомами рассеянного склероза являются: мелкоразмашистый горизонтальный нистагм, диплопия (обычно поражение отводящего нерва), неврит лицевого нерва, особенно у больных детского и молодого возраста. В отдельных случаях ведущими признаками рассеянного склероза являются гиперкинезы: тремор головы, грубый (рубральный) тремор в руках, ногах, что порой лишает больных способности передвигаться, обслуживать себя. Диагностическое значение имеет обнаружение одностороннего или (реже) двустороннего ретробульбарного неврита, клинически: появляющегося снижением зрения или (в поздних случаях) полной слепотой на один глаз. Характерная обратимость офтальмологических симптомов. При исследовании поля зрения устанавливаются центральная скотома, гемианопсия и другие изменения.
На глазном дне часто обнаруживаются побледнение височных половин дисков зрительных нервов. В поздних стадиях заболевания диагностируют частичную пли полную атрофию сосочков зрительного нерва. При исследовании чувствительности отмечаются расстройства вибрационной чувствительности на нижних, редко - и на верхних конечностях; у некоторых больных нарушается мышечно-суставная чувствительность. Расстройства болевой и температурной чувствительности выражены обычно незначительно. Характерно преобладание субъективных признаков над объективными изменениями чувствительности: многие больные отмечают преходящие парестезии в дистальных отделах конечностей, умеренные корешковые боли. Лишь в единичных случаях обнаруживаются выраженные нарушения чувствительности: анестезия, диссоциированные расстройства по типу синдрома Броун-Секара, обусловливающие необходимость дифференцировать рассеянный склероз со спинальной опухолью. Нарушение психики более выражено в поздних стадиях болезни: эйфория, ослабление критики, иногда деменция. Общими клиническими признаками рассеянного склероза являются: волнообразность течения, нередко - полная обратимость симптомов на ранних стадиях заболевания, наличие признаков поражения различных отделов нервной системы. При рецидивах рассеянного склероза возможно появление (или усиление) прежних симптомов и присоединение новых. Характерна значительная вариабельность одного и того же симптома, в основе чего лежат изменения проводимости по демиелинизированным волокнам в условиях изменения гомеостаза. В более поздних стадиях признаки болезни становятся стойкими и резко выраженными, инвалидизируя больных. Течение болезни в большинстве случаев занимает многие годы; летальный исход - от интеркуррентных инфекций. Спинномозговая жидкость обычно прозрачная, имеющая слабоположительные или отрицательные белковые реакции, нередко повышение белка до 0,6-1°/оо, иногда плеоцитоз до 10-50 в 1 мкл. Коллоидная реакция Ланге у большинства больных имеет паралитический характер. Наиболее значительно меняется содержание IgG-глобулинов. Особенно выражены изменения в спинномозговой жидкости в период обострения заболевания.
Дифференциальный диагноз рассеянного склероза на начальных этапах проводят с невротическими расстройствами, особое значение имеет при этом выявление признаков органического поражения нервной системы. Спинальные фермы рассеянного склероза могут напоминать опухоль спинного мозга, отличаясь меньшей выраженностью парезов (преобладает спастика), чувствительных и тазовых расстройств; в сложных случаях диагностике помогает пункция (наличие блока субарахноидального пространства при опухоли спинного мозга). От болезни Штрюмпеля рассеянный склероз отличается наличием признаков поражения других отделов нервной системы. Опухоль мозжечка или невринома слухового нерва исключается на основании отсутствия при рассеянном склерозе внутричерепной гипертензии; у больных рассеянным склерозом клиническая симптоматика, как правило, имеет связь не с одним очагом. В отдельных случаях - при наличии гемиплегии приходится дифференцировать сосудистое (инфаркт мозга) и демиелинизирующее заболевание; важен учет данных анамнеза, полного клинического обследования: признаки атеросклероза, АД, связь симптомов с определенным сосудистым бассейном - при сосудистом генезе гемиплегии. Гиперкинетическая ферма рассеянного склероза может напоминать дрожательную форму гепатоцеребральной дистрофии. В то же время имеется ряд признаков, типичных для рассеянного склероза: ретробульбарный неврит, пирамидные симптомы, тазовые расстройства; для гепатоцеребральной дистрофии патогномонично роговичное кольцо Кайзера-Флейшера, изменение метаболизма меди и аминокислот, снижение церулоплазмина в крови больных. Весьма сложен и может быть условен дифференциальный диагноз острого рассеянного энцефаломиелита и рассеянного склероза. По-видимому, нет такого симптома, который мог бы быть при одном и отсутствовать при другом заболевании. Определенное значение может иметь выраженность общемозговых и общеинфекционных симптомов при развитии энцефаломиелита, а также острота появления признаков диффузного поражения головного и спинного мозга, в последующем - регресс клинической симптоматики, наличие в ряде случаев стойких остаточных явлений. Окончательное суждение в пользу того или иного заболевания может быть сделано на основании динамического наблюдения за больными-ремиттирующее течение при рассеянном склерозе, присоединение новых симптомов, изменение психики.
В настоящее время для лечения рассеянного склероза применяют препараты, подавляющие механизмы аутоаллергии. С этой целью назначают кортикостероидные средства, преднизолон, дексаметазон и их аналоги. Гормональная терапия наиболее целесообразна при возникновении или обострении процесса. Довольно широко используют преднизолон: терапевтические дозы 40-60-80 мг и более в сутки назначают в два приема, основную дозу - утром. (Гормональные препараты можно назначать ежедневно или через день). В последующем дозу постепенно уменьшают; курс лечения преднизолоном в среднем составляет один месяц, после чего по показаниям могут быть рекомендованы поддерживающие дозы - 5-10 мг в сутки. Иммунодепрессанты целесообразно сочетать с препаратами, влияющими на метаболизм, в частности белков и липидов (инъекции никотиновой кислоты, витамины группы В, АТФ, церебролизин, глутаминовая кислота, метионин, алоэ, лецитин, липоцеребрин, линетол), и средствами, укрепляющими сосудистую стенку (рутин, аскорбиновая кислота, хлорид кальция). Отдельные авторы рекомендуют тимэктомию [Вейн А. М., 1980], учитывая роль вилочковой железы в иммунном ответе. Однако этот метод не может быть предложен для широкого применения в практике. Применяют также антигистаминные средства. В качестве стимулирующих воздействий назначают индуктотермию на область надпочечников, дробные переливания плазмы, гамма-глобулин. По показаниям назначают симптоматические средства: антихолинэстеразные препараты, миорелаксанты, психотропные препараты. Применяются лечебная физкультура и общеоздоровительные мероприятия.
Больные должны избегать инфекций, охлаждений, переутомления. При появлении признаков общей инфекции необходимо соблюдение постельного режима, назначение сульфаниламидных препаратов, антигистаминных средств. Больным женщинам рекомендуется избегать беременности, так как в этот период обычно обостряется течение рассеянного склероза.
Рассеянный склероз у детей: 25-летний опыт диагностики и лечения
Б.С. Агте, С.К. Евтушенко. Спорные и нерешенные вопросы диагностики и терапии рассеянного склероза (Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1983)
Рассеянный склероз (РС) - хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание, характеризующееся многоочаговостью поражения белого вещества центральной нервной системы, ремиттирующе-прогредиентным течением, вариабельностью неврологических симптомов, поражающее преимущественно детей и лиц молодого возраста [2]. Относительно рассеянного склероза у взрослых существует большое количество работ. Что касается РС у детей - здесь чаще всего авторы ограничиваются описанием единичных случаев. А вместе с тем заболеваемость РС у детей в последние годы значительно возросла во всем мире, в том числе и в нашей стране. Это связано не только с улучшением диагностики, но и с пока не выясненными причинами этого процесса. Защищенная моим учеником В.Н. Ефименко в 1998 г. докторская диссертация была посвящена рассеянному склерозу и рассеянному энцефаломиелиту у детей (впервые в Европе) и уже тогда подтвердила эти тенденции.
В 1980 г. в мировой литературе было описано всего 129 случаев достоверного РС у детей. В 1987 г. C. Shaw и E. Alvord описали РС у ребенка с дебютом в 10-месячном возрасте. Поскольку ориентировочно 6% детей от числа взрослых с РС страдают этим заболеванием, то, экстраполируя эти данные на 2 млн взрослых больных РС в мире, приходим к выводу, что на земном шаре около 120 000 детей больны РС. По нашим данным (С.К. Евтушенко, В.Н. Ефименко), достоверный диагноз в Донецкой области в 1998 г. был поставлен 25 пациентам, а обследовано с подозрением на РС 137 человек! За 25 лет наблюдений мною достоверно был поставлен диагноз 53 детям в возрасте от 7 до 18 лет (личный архив). Сейчас на учете в клинике находится 19 человек, из них первично поставлен достоверный диагноз РС уже в 2006 г. пятерым подросткам (в возрасте 12-16 лет).
РС - действительно мультифакторное заболевание. Вынося в предисловие статьи слова, написанные четверть века назад, следует констатировать, что и сегодня много дискуссионных, неясных и нерешенных вопросов в концепции происхождения рассеянного склероза. И все же сделан гигантский прорыв в открытии патогенетических механизмов развития воспалительно-деструктивного процесса при этом коварнейшем заболевании. Предполагается наследственная пределекционность, реализуемая полигенной системой, ответственной за иммунный ответ и тип метаболизма (HLA-DRW). Далее идет вирусная теория возникновения рассеянного склероза (новый тип вируса, но не прион). Имеют значение географические факторы и, что неоспоримо, реализация возникшего повреждения через аутоиммунные механизмы. «Виновны» лимфоциты Т4, Т8, CD25, CD95, а также цитокины. Не возникает сомнения в роли аутоидиотипических антител и других «новых» Т-клеток в реализации миелино- и аксонопатии [5].
Вместе с тем аксональное повреждение является основой формирования неврологического дефицита на ранней стадии РС. Вот почему в патогенезе первично- и вторично-прогрессирующего РС лежит прогрессирующая потеря аксонов и их рецепторов, при этом нарушается продукция церебрального трофического фактора [7].
К сожалению, мы редко «ловим» первую начавшуюся прогрессивно-воспалительную реакцию, потому что она вначале диффузно повреждает мозг, а проявляется локально. Но уже на II стадии прогрессирующего воспалительно-дегенеративного процесса «оголенные» аксоны становятся мишенью для глутаматопосредованной цитотоксичности, которая и приводит к аксональной дегенерации. Определение уровня эксайтотоксичности и является сегодня маркером прогноза и выбора терапии при РС [3].
Свидетельствами аксональной дегенерации являются: атрофия головного и спинного мозга (коррелирующая с неврологическим дефицитом по данным морфологии и МРТ), снижение уровня нейронального маркера N-ацетиласпартата по данным МР-спектроскопии.
Важнейшими клиническими критериями диагностики РС в возрастном аспекте являются: начало болезни в детском и молодом возрасте, полиморфизм клинических проявлений, «мерцание» симптомов даже на протяжении суток, волнообразное течение болезни, наличие клинических диссоциаций. Не утратили свою значимость и основные (инициальные), к сожалению, не востребованные молодыми неврологами, симптомы РС: тетрада Шарко (а не триада): нистагм, интенционный тремор, скандированная речь, нижний парапарез; пентада Марбурга: нистагм, интенционный тремор, отсутствие или вялость брюшных рефлексов, побледнение височных половин сосков зрительных нервов, спастический парез ног; секстада Д.А. Маркова: зрительные нарушения с сужением полей зрения на цвета, вестибулопатия, глазодвигательные расстройства (преходящее двоение), поражение пирамидной системы, изолированное снижение вибрационной чувствительности, коллоидно-белковая диссоциация в ликворе [3, 7].
И все же одним из важнейших признаков рассеянного склероза является клиническая диссоциация. Нами выделены 12 основных клинических диссоциаций при РС у детей.
1. Высокие с клонусами рефлексы при легком или умеренном нарушении объема движений.
2. Нарушение вибрационной чувствительности в руках и ногах с дискоординацией выполнения динамических проб при сохранности суставно-мышечного чувства (камертон 128 Гц).
3. Патологические рефлексы при сниженных коленных и карпорадиальных рефлексах.
4. Выраженные пирамидные симптомы в виде нижнего парапареза при снижении мышечного тонуса.
5. Разная степень выраженности гиперрефлексии в верхних и нижних конечностях.
6. Диссоциации между поверхностными и глубокими брюшными рефлексами.
7. Диффузное снижение мышечного тонуса при одновременном выявлении симптома «складного ножа».
8. Побледнение височной половины дисков зрительных нервов, атрофии при нормальной остроте зрения или падение остроты зрения при нормальном глазном дне.
9. Наличие тазовых нарушений при нерезко выраженном пирамидном синдроме.
10. Клинико-МРТ-диссоциации (несоответствие клинической степени тяжести и обнаруженных очагов поражения головного мозга). Появление очагов на МРТ и их регресс не совпадают по времени с клиническими стадиями обострения и ремиссии.
11. Несоответствие клинической и неврологической картины с локализацией выявленных очагов демиелинизации в головном мозге по данным МРТ.
12. Наличие множественных очагов на МРТ при моносимптомном дебюте.
Рубрификация форм РС у детей имеет особое значение, поскольку при этом определяется не только прогноз, но и подходы к терапии заболевания. У детей выделяют следующие формы РС: церебральная, цереброспинальная, мозжечковая, глазная, спинномозговая, смешанная.
По характеру манифестации выделяют несколько вариантов течения РС у детей: монофокальный транзиторный РС; полифокальный транзиторный РС; полифокальный стабильный (или прогредиентный) РС.
Указанные варианты устанавливаются по клинике, данным компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Типичными клиническими проявлениями РС у детей являюся: двигательные и атактические расстройства, нарушения вибрационной чувствительности, стволовые, зрительные и корковые симптомы, психоневрологические расстройства и прогрессирующая церебральная и периферическая вегетативная недостаточность.
Исходя из 25-летнего опыта наблюдения за детьми, страдающими рассеянным склерозом, мы выделили 4 варианта его дебюта. Эти положения в определенной степени и отличают РС у детей от РС у взрослых.
I. Инициальные симптомы дебюта достоверного рассеянного склероза у детей при моносимптомном его начале
(доказательства по M.C. Donald)
1. Ретробульбарный неврит зрительного нерва.
2. Церебральная атаксия.
3. Невропатия лицевого нерва.
4. Системное головокружение.
5. Цефалгия с синдромом ликворной гипертензии.
6. Афферентный парез руки или ноги (с появлением ощущения неловкости в них).
7. Вестибулокохлеарные пароксизмы и частые панические атаки.
8. Необычные боли в лице (тригеминальные боли).
9. Эпилептический синдром.
10. Острая трансверсивная миелопатия с парезом или плегией ног.
11. Психоневрологические расстройства (острые психотические состояния, афазия, нарастающее слабоумие).
12. Необъяснимая задержка мочи без двигательных нарушений.
13. Дизартрия (как проявление псевдобульбарного синдрома).
II. Инициальные симптомы дебюта достоверного рассеянного склероза у детей при полисимптомном его проявлении
1. Оптикомиелит (невропатия зрительных нервов + нижний парапарез + расстройство функций тазовых органов ) - болезнь Девика.
2. Ретробульбарный неврит зрительных нервов + парапарез (или спастическая параплегия).
3. Полирадикулоневропатия с расстройством вибрационной чувствительности (диагностируется после МРТ).
4. Кохлеовестибуляторные расстройства с выраженной пирамидной недостаточностью (в рамках спастической параплегии).
5. Подострая параплегия + псевдобульбарный синдром с появлением нарушения функции тазовых органов.
III. Стертые инициальные симптомы без существенной неврологической картины и жалоб, но при грубых случайно выявленных демиелинизирующих очагах поражения головного мозга на МРТ
На момент обследования особых жалоб больные не предъявляют!
Ситуации, при которых мы выявили 3 детей с РС (2 мальчика и 1 девочка) в возрасте от 11 до 14 лет:
а) при профосмотре детский невролог выявил высокие рефлексы (без жалоб!) и направил на консультацию в ОДКБ - 1 чел. (мальчик). На МРТ - перивентрикулярные сливные очаги демиелинизации;
б) в душном помещении девочка (12 лет) потеряла сознание. Далее жалоб не было. В неврологическом статусе скрытый задне-ядерный офтальмопарез. Повышение рефлекса, снижение вибрационной чувствительности до 12 секунд. Сделаны исследования: глазное дно, ЭЭГ, ЭКГ, УЗДГ - патологии не выявили. МРТ - очаги демиелинизации в обоих полушариях мозга и спинном мозге (рис. 2);
в) мальчик случайно получил легкий удар книгой по голове. Появились умеренные головные боли, которые через день прошли. Через 20 дней после этого вновь случайно ударился головой. Появились вновь головные боли. В статусе: задне-ядерный офтальмопарез, симптом Маринеско - Радовича ++, повышенные рефлексы. На МРТ 4 очага демиелинизации. Провели МРТ с магневистом. Выявлена активация очагов. Начато лечение.
IV. Типичная симптоматика РС (включая ретробульбарный неврит зрительных нервов) и ремиттирующее течение, но на МРТ на момент обследования патологии не обнаружено
В таких случаях обязательно исключение любой подозреваемой патологии. Обязательно исследование ликвора, вирусологическое обследование и ЭЭГ-ЗВП. При симптоматике манифестного пирамидного и атактического синдрома (или других проявлениях) рекомендовать лечение (кортикостероиды, иммуноглобулины в/в, ациллизин, мильгамма). И отнести данную форму к вероятной по рассеянному склерозу.
Вместе с тем наиболее типичными особенностями течения РС у детей являются следующие.
1. Значительно чаще (до 65%) у детей встречаются инициальные проявления РС.
2. Наиболее «уязвимый» возраст - 11-14 лет, чаще у девочек (1 м. : 3 д.).
3. На начальной стадии преобладает ремиттирующее течение с частыми обострениями и непродолжительными ремиссиями (2-4 мес.).
4. В период обострения «звучит»: слабость в нижних конечностях (пирамидный синдром), атаксия, головная боль.
5. Только у 20% пациентов появляются жалобы на расстройства функции тазовых органов.
6. Практически у всех больных отмечается позитивная реакция на кортикостероиды.
7. Прогноз до 75% при правильной терапии с продолжительностью до 5-10 лет и больше может быть благополучным, без выраженных обострений.
8. У 20% из всей популяции детей с РС встречаются первично-прогрессирующие формы, которые с трудом поддаются терапии.
Применение международной шкалы ЕDSS в детской практике целесообразно, поскольку корректно отражает инициальные симптомы болезни, что влияет на оценку выдачи пособия.
Диагноз РС у детей больше клинический, чем инструментальный, и должен выставляться консилиумом компетентных врачей и исследователей, занимающихся этой проблемой.
Заболевания, которые мы диагностировали у 63 больных в возрасте от 7 до 16 лет, у которых подозревался рассеянный склероз:
- рассеянный энцефаломиелит (РЭМ) - 20;
- опухоли головного мозга - 9;
- опухоли спинного мозга - 3;
- туберозный склероз - 4;
- нейрофиброматоз 1-го типа со сдавлением спинного мозга - 2;
- параплегия плюс:
1) болезнь Штрюмпеля - 3;
2) Шарлеуа - Сажено - 2;
- сосудистая мальформация спинного мозга - 1;
- синдром Денди - Уоркера - 2;
- оливопонтоцеребеллярная дегенерация - 4;
- адренолейкодистрофия - 2;
- нейроборрелиоз -2;
- болезнь Лебера - 2;
- кортико-базилярная дегенерация - 2;
- гепатолентикулярная дегенерация - 5.
Необходимо отметить некоторые принципиальные различия между демиелинизирующими заболеваниями (РС, рассеянный энцефаломиелит, лейкоэнцефалиты и т.д.) и миелинопатиями (дисмиелинопатиями), к числу которых относятся, например, лейкодистрофии, липидозы и т.д. Если при демиелинизирующих заболеваниях происходит поражение мозга при наличии изначально нормального миелина, то при дисмиелинопатиях имеется врожденный дефект ферментов, участвующих в синтезе миелина и метаболизме липидов.
РЭМ у детей в 70% случаев вызывается вирусами, в 21% случаев - бактериальными агентами и в 9% развивается как поствакцинальное осложнение.
Чаще находят следующие вирусы: герпесвирус I, VI тип - до 50%, Эпштейна - Барр - до 24%, цитомегаловирус - до 17%, клещевой (обычный) - до 4%, клещевой (нейроборрелиоз) - до 3% и другие вирусы - до 2%.
Наиболее типичная клиника РЭМ:
- возраст ребенка от 3 до 6 лет (70%), старше 6 лет - 30%;
- общеинфекционные (лихорадка, общее недомогание) и общемозговые симптомы (головные боли, рвота, психические проявления), кожная сыпь;
- нарастание мозговой (энцефалитической) симптоматики в течение 10 суток;
- регресс с 14-го дня симптоматики при адекватно проводимой терапии;
- восстановительный период до 3 месяцев, выход с неврологическим дефицитом или без него;
- эпилептический синдром (в остром периоде - в 60% случаев, в восстановительном - в 40%);
- в последующем обычно отсутствует ремиттирующее течение (не идентифицировать с декомпенсацией)!
Особую настороженность следует проявить детским неврологам к хронически текущим формам РЭМ, обусловленным персистирующими вирусами (ЦМВ, HV I, VI типа, Эпштейна - Барр), а также к клещевым формам энцефаломиелитов (включая нейроборрелиоз, который в Украине есть!).
В этой связи правильная трактовка клиники, течения заболевания, эпидемиология, поражение соматических органов и опорно-двигательного аппарата и данные МРТ, ЭЭГ-ЗВП, вирусологические исследования крайне важны!
Диагностическая ценность клинико-инструментальных показателей при рассеянном склерозе: клиника - 75%, зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) - 80%, МРТ - 85%, снижение вибрационной чувствительности (камертон 128) - 80%, олигоклональное IgG - 90%, содержание СЛЦ-к - 95%, индекс СЛЦ-к - 97% [2, 3, 7]. На рисунке 1 представлены ЗВП.
Но особенно затруднительна дифференциальная МРТ-диагностика очагов демиелинизации, дисмиелинизации и метаболических состояний у детей при таких заболеваниях:
1) подострый склерозирующий панэнцефалит Ван-Богарта;
2) острый диссеменированный энцефаломиелит;
3) нейроборрелиоз;
4) адренолейкодистрофия;
5) оптикоэнцефалит Лебера;
6) мультифокальная лейкоэнцефалопатия;
7) оптикомиелит Девика;
8) лейкоэнцефалит Шильдера.
Стадии РС: обострение (экзацербация), ремиссия, хроническое прогрессирование, стабилизация, дебют РС, псевдообострение (декомпенсация).
Типы течения РС:
1) ремиттирующее: рецидивирующе-ремиттирующее и ремиттирующе-прогрессирующее;
2) прогредиентное (прогрессирующее): первично-прогрессирующее и вторично-прогрессирующее.
В зависимости от времени возникновения заболевания у одного и того же больного возможно по данным МРТ выделить три типа бляшек:
- острые (активные, новые очаги демиелинизации), старые (перманентные, хронические, неактивные очаги);
- старые хронические очаги с признаками временной (имманентной) активации по периферии бляшки, что может расцениваться как продолжение роста бляшки;
- тени бляшек (по типу пенумбры при ишемическом инсульте) - это зона истончения миелина.
Три степени надежности распознавания PC по Мак-Альпину (2000):
- достоверный РС - прогрессирующая нижняя параплегия; сочетание пирамидных и мозжечковых расстройств; поражение зрительного нерва; наличие ремиссий;
- вероятный РС - многоочаговое начало с хорошей ремиссией и «мерцанием» все той же симптоматики без признаков рецидива и прогрессирования в течение года и более;
- сомнительный РС - прогрессирующая нижняя параплегия; отсутствие отчетливых ремиссий.
Балльная оценка функциональных систем по Куртске
(Expanded Disebility Status Scale, EDSS, 1983)
I. Пирамидная (двигательная) система
0 - норма
1 - признаки патологии без двигательных нарушений
2 - минимальные двигательные нарушения
3 - от легкого до умеренного парапареза или гемипареза (большинство движений может выполняться непродолжительное время)
4 - выраженный парапарез или гемипарез, умеренный тетрапарез
5 - параплегия, гемиплегия или выраженный тетрапарез
6 - тетраплегия
II. Мозжечок
0 - норма
1 - патологические симптомы без координаторных нарушений
2 - легкая атаксия (явный тремор или неловкость движений)
3 - умеренно выраженная туловищная атаксия или атаксия в конечностях
4 - тяжелая атаксия во всех конечностях (большинство двигательных функций трудновыполнимы)
5 - невозможность выполнения координированных движений в связи с атаксией
Укажите + в случае если имеется слабость (3-й степени или более выраженная в связи с поражением пирамидной системы)
III. Стволовые функции
0 - норма
1 - только патологические симптомы
2 - умеренно выраженный нистагм или другие легкие нарушения
3 - грубый нистагм, выраженная слабость наружных глазодвигательных мышц
4 - выраженная дизартрия или какое-либо другое нарушение функций
5 - невозможность глотать или говорить
IV. Чувствительность
0 - норма
1 - снижение вибрационной чувствительности или двухмерно-пространственного чувства в одной или двух конечностях
2 - легкое снижение тактильной или болевой чувствительности, умеренное снижение вибрационной чувствительности
3 - умеренное снижение тактильной или болевой чувствительности и/или существенное снижение вибрационной чувствительности
4 - выраженное снижение тактильной или болевой чувствительности или потеря проприоцептивной чувствительности
5 - выпадение всех видов чувствительности в одной или двух конечностях
V. Функции тазовых органов
Брать за точку отсчета позывы к мочеиспусканию или наиболее грубые нарушения, будь то мочеиспускание или дефекация.
0 - норма
1 - легкая задержка мочеиспускания или императивные позывы
2 - умеренно выраженная задержка или императивные позывы к мочеиспусканию или дефекации либо редко возникающее недержание мочи
3 - частое недержание мочи
4 - требуется практически постоянная катетеризация
5 - утрата функции мочевого пузыря
6 - утрата тазовых функций
VI. Функция зрения
0 - норма
1 - скотома с остротой зрения (корригируемой) выше 0,6 (20/30)
2 - скотома на стороне худшей остроты зрения с максимальной остротой зрения (корригируемой) от 0,6 (20/30) до 0,35 (20/59)
3 - большая скотома на стороне худшего зрения либо ограничение полей зрения с максимальной остротой зрения (корригируемой) от 0,35 (20/60) до 0,15-0,2 (20/99)
4 - на стороне хуже видящего глаза выраженное ограничение полей зрения с максимальной остротой зрения (корригируемой) от 0,2 (20/100) до 0,1 (20/200)
6-5 степень плюс максимальная острота зрения у лучше видящего глаза от 0,35 (20/60) и ниже
VII. Церебральные функции
0 - норма
1 - только нарушения настроения (не влияющие на балл EDSS)
2 - легкое снижение мыслительных процессов
3 - умеренное снижение мыслительных процессов
4 - выраженное снижение мыслительных процессов
5 - деменция либо некомпетентность больного
VIII. Другие функции
а) Когнитивные
б) Спастичность:
0 - нет
1 - легкая (выявляемые только при специальных пробах)
2 - умеренная (легкое нарушение функции)
3 - выраженная (выраженные нарушения функции)
в) Другие:
0 - нет
1 - укажите какие-либо другие симптомы, связанные с РС.
Пример формулировки диагноза. У девочки К., 12 лет, рассеянный склероз, цереброспинальная форма, первично-прогрессирующий, с множественными очагами демиелинизации в обоих полушариях мозга по МРТ. Степень тяжести по EDSS: двигательная - 3 балла, мозжечок - 4, ствол - 2, вибрационная чувствительность - 4, зрение - 3, спастичность - 3 балла. Возможно выставить средний балл (общую сумму баллов разделить на число признаков), т.е. 3,1 балла (что соответствует средней степени тяжести по старой классификации).
МРТ-исследования показывают, что патологический процесс при РС выявляет медленную, но почти постоянную активность. По данным МРТ-мониторинга возможно регистрировать до 10 раз в год новые очаги или увеличение старых. Вот почему фактор непрерывной активности демиелинизирующего процесса определяет необходимость непрерывного лечения РС. Отсутствие новых симптомов в период клинической ремиссии РС не отражает стабилизацию патологического процесса, а, что более вероятно, обусловливается отсутствием в очагах грубых нарушений проведения импульсов или локализацией очагов в функционально малозначимых зонах мозга! В этой связи обязательным является проведение МРТ с магневистом и ЭЭГ-ЗВП, которое решает степень активности или обострения процесса (рис. 1) [4, 5, 7].
Вместе с тем сопоставление степени тяжести рассеянного склероза и интенсивности поражения демиелинизирующим процессом по МРТ совпадает только в 65-70% случаев!